精准医疗产业链萌动

作为“精准医疗”概念目前最活跃的基因检测市场,正在从科技的竞争演变成规模和资金的竞争……

大二学生Eric Dishman并不知道自己为什么会晕倒,但是当他在学生健康中心醒来的时候,检测结果显示他的肾脏出了毛病。他还没有完全明白这意味着什么,就陷入长达六个月的身体检查,在这中间他辗转了两所医院,六位医生为了他的病争论不休。

最终,医生宣布他得了一种非常罕见的肾脏病,这种疾病会导致肾脏坏死。更坏的消息是,他的身体无法承受肾脏移植手术。“最多还能活两到三年”,医生按下了死亡倒计时。

得益于一家研究机构测序了他的全基因组,并将数据寄给肿瘤学专家,他得知肾脏移植可以进行,不良反应并不致命。他的肾脏移植手术非常成功。26年过去了,现在,Eric Dishman是英特尔公司医疗与生命科学事业部总经理。

Eric Dishman称自己是精准医学成功的早期案例。他是美国国立卫生研究院(NIH)支持的一个研究小组的一员,这个研究小组获得了2.15亿美元资助用以在未来收集医学数据,将包括来自100万人群的生理学指标、健康记录以及基因组。该小组试图通过分析多样的数据来理解基因、环境和生活方式是如何影响疾病和治疗效果的。

这项研究是美国总统奥巴马在2015年年初推出的“精准医疗计划”,核心在于创建一个囊括各个年龄层、各种身体状况的男女志愿者库,加快在基因组层面对疾病的认识,更好地了解疾病形成机理,进而为开发相应药物提供精准靶点,为医生准确了解病因、针对性用药,实现精确施药铺平道路。

而中国版的“精准医疗计划”也将启动,截至2030年,中国计划投入的金额是600亿元,其中中央财政支付200亿元。国家卫生计生委的消息显示,正在制定的“精准医疗”战略规划或将被纳入到“十三五”重大科技专项。

量化生命

每个人约有1万亿个细胞,每个细胞里面有23对染色体,这些染色体中包含的DNA由A、T、C、G不同碱基序列构成。支持精准医疗的人士相信,这些基因序列就是破解人体奥秘的钥匙。如果把每一个人不同的生命原、不同时间点数据进行比较,人类就有可能从中发现每一个人生老病死的发展规律。如果把每一个人的数据和一个群体、甚至更多的人进行比较的时候,人类就可以看到其中人和人之间的生老病死为什么会有如此多的不同。

2004年,《新英格兰医学杂志》发表了一篇关于精准医学的标志性论文,这篇文章描述了一个癌症患者的治疗过程:使用基因测序的方法找到患者基因突变的靶标,再辅以有针对性的化疗药物治疗小细胞肺癌,即所谓精确打击,代替一般肿瘤治疗中的放疗、化疗、手术等地毯式的轰炸手段,提高治疗效率。

时至今日,癌症依然是最让人恐惧的字眼之一。全国肿瘤登记中心发布的《2015中国肿瘤登记年报》显示,按平均寿命74岁计算,人一生中患恶性肿瘤的几率是22%;中国每分钟有六人被诊断为癌症,五人死于癌症。世界卫生组织发布的《全球癌症报告2014》显示,新增癌症病例有一半出现在亚洲,其中大部分来自中国,中国新增癌症病例数量位居世界第一。

肿瘤防治专家认为,癌症死亡率居高不下,一个重要原因在于癌症发现较多处于中晚期。有没有可能在癌症发病早期,甚至是尚未发病的时候,就能有检测手段给人们一些警示?

影星安吉丽娜•朱莉得到了风险提醒——通过基因筛查,她发现自己携带的“错误”基因BRCA1会让她罹患乳腺癌的几率上升到87%。她的选择是切除自己的乳腺。2013年5月发表在《纽约时报》的一封公开信中,这位以“性感”著称的女星说,希望让更多的女性知道自己有罹患癌症的风险,同时也拥有选择。

“肿瘤细胞也是一个生活的细胞,它也会有它自己的新陈代谢,它会把肿瘤的DNA释放在循环系统里。”华大基因前首席科学家李英睿说,“现在我们有新的技术,可以非常敏感地把血液里面这些肿瘤的DNA分子、或者是它们的细胞抓出来,看到肿瘤早期突变的信号。”

应用基因检测技术,早期辅助诊断,在医学和影像学没有发现肿瘤、或者没有明显症状的时候,就能得出患病概率,从而进行早期监控和预防,这是基因检测在临床诊断的重要作用之一。

而对于已经确诊的肿瘤,通过基因测序找到突变基因,也可以进行更精准的干预。针对不同的基因突变应区别用药,即使是相同的肿瘤类型,也需要根据基因检测结果使用不同的靶向药物治疗;而如果驱动基因突变相同,即使是发生在不同部位的肿瘤,可能也需要同一种抗肿瘤药物。在治疗过程中,通过基因技术监控治疗方案的效果,如果看到病人的肿瘤病灶在根本上没有解除,则能更及时寻找其他的治疗方案。

在理想情况下,一种疾病,如果能从遗传的风险上进行预防,早期精确地针对个体进行诊断,在疾病的后续管理上进行精准的监控,那么无疑,延长生命对人类来说就是一个距离更近的目标。

肿瘤治疗是精准医疗最有想象力的应用领域,也是各个国家精准医疗计划的中心。但从厘清致病机理,寻找突变基因,再到研制靶向药物用于临床,整个过程只在极少数肿瘤诊治中可以实现,无法精确诊断、缺少靶向药物,依然是破解肿瘤难题的阻碍。

人们希望基因检测能为更精确的诊断提供帮助,到现在为止,早期肿瘤检测只能检测出致病概率。“概率有的时候没有任何意义。50%的乳腺癌致病风险能说明什么呢?这个时候应不应该采取治疗?”医疗中介盛诺一家的创始人蔡强说。

更多的则是伦理难题。“如果我们知道一个孩子可能会有先天性疾病,我们应该告诉尚未生育的父母吗?如果我们不告诉他们,他们就会生下这个孩子,但是这个孩子处于非常危险的身体状态。但如果我们告诉了他们,他们则可能会避免这个孩子的出生。该怎么办呢?”在第十届国际基因组学大会上,有学者提出这个问题,没有人给出答案。

基因测序产业链

“技术本身没有对错,关键是看谁能掌握这些技术、怎么使用这些技术。我们要思考的是后面的问题。”许军普说。他是雅康博生物科技有限公司的CEO,雅康博利用基因检测提供肿瘤伴随诊断产品和服务,自称在国内市场上的占有率已达到第一。

精准医疗并不仅仅是基因检测,大部分人同意,精准医疗是“个性化医疗”,是依赖于基因组测序技术、生物信息与大数据科学的交叉应用,完全根据病人的个体情况量身定制治疗方案,这包括根据病人的症状、医学影像等医学证据,结合多学科会诊,最终“私人定制”的一套治疗方案。一般认为,基因检测只是其中进行检测、获得更多病人身体信息的一个环节。

但在最前沿的科学家们试图抛开表体症状,仅从基因层面完成从诊断到治疗的全部环节。像输血匹配血型一样按基因匹配癌症疗法、像测量体温一样找出正确的用药剂量,在合适的时间给合适的病人使用合适的疗法。高通量基因检测技术(第二代测序技术)的发展为实现这一目标带来了可能。

1990年,人类基因组计划正式启动,到2005年完成第一个人类基因组DNA全序列的测定,用了15年的时间、30亿美元。而现在,一个人的基因检测最快只需要两个星期,成本是1000美元。华大基因股份有限公司执行总裁尹烨认为,在“超摩尔定律”下,这个速度还会更快,成本还会更低。

DNA序列的不同决定了人与人之间的差异,破解差异关键就在于基因的解析,基因测序是其中的基础环节。根据国联证券的研究报告,自第二代测序技术诞生以来,全球基因测序市场总量从2007年的794.1万美元增至2013年的45亿美元,预计未来几年全球市场仍将继续保持快速增长,2018年达到117亿美元。

而伴随技术快速发展的是产业链上相关企业的博弈。在不断开拓基因测序的应用市场,分工逐步明确,形成了面向科学研究、药品研发、临床领域和个人用户的测序服务供应商和生物信息分析服务商。其中,前景最广阔的是临床应用领域,包含遗传病检测(无痛产前检测、新生儿单基因遗传病检测)和癌症检测(肿瘤个性化用药指导和遗传性肿瘤易感基因检测等),目前国内发展较好的是无创产前检测。

华大基因曾参与国际人类基因组计划,并承担其中1%基因检测任务,在国内基因测序领域成为无可置疑的龙头,并培养了一批基因测序领域的人才。但“黄埔军校”也培养了一批自己的对手。离开华大自主创业的“华小”军团,在各自专注的基因测序领域中寻找机会,从更锐利的角度切入市场,与华大做出区分。

国内基因检测市场竞争日趋激烈。“就目前来看,对于基因检测公司来说,基因测序本身已经无法盈利,未来的盈利点在中下游,这也意味着,竞争将在中下游。”基因测序公司雅康博董事长许军普表示。

以无创产前检测为例,贝瑞和康早在2011年正式推出无创产检技术,在该领域的市场占有率仅次于华大。二者几乎占据国内无创产检市场,并且均获得临床试点资格。无创产前检测是国内发展最成熟的基因检测。通过对母体血浆中含有的胎儿游离DNA的检测,判断胎儿是否患唐氏综合征、爱德华综合征和帕套综合征三大染色体疾病。

百迈客则开发了专业的生物云平台,为科研机构提供生物序列数据分析、处理服务,利用科研测序业务获得稳定的现金流,等市场成熟再逐步将业务重心向临床应用倾斜,这也是投资者愿意进行投资的原因。

但基因测序产业链的核心技术实际上在上游厂商手中。“在基因测序的环节里面,附加值最高的是基因测序仪。Illumina公司的毛利率很高,所以目前最赚钱的是它,未来相当一段时间里也会是它。”华夏人合资本的投资总监李陶告诉财新记者。国内测序仪市场依然被外资企业垄断,事实上,在基因检测设备市场中,Illumina占据了全球设备市场70%以上的份额,Life Technologies以16%的市场占有率居第二;罗氏排名第三,市场占有率为10%。

基因检测公司百迈客运营副总监安峰也有同样的观点:“基因测序本身技术障碍不大,随着技术的进步,基因测序仪器价格逐渐下降,测序成本和操作难度降低,现在很多的科研机构已经可以利用从Illumina等公司购置的基因测序仪展开基因测序工作。”

由此,基因测序公司的竞争从科技的竞争演变成了规模和资金的竞争。

2010年1月,华大基因坐拥国开行百亿元授信额度,购买了美国基因测序设备生产商Illumina公司的128台Hi Seq 2000测序仪,这是Illumina迄今最大规模的一笔订单。华大一举成为全球最大基因测序服务公司。

一位医疗投资人认为,“华大当时技术水平只算中等”,之所以在国际上知名,最早就是因为一口气买了上百台基因检测设备,“出手阔绰,整个行业都很震惊”。

拥有设备的华大基因迅速将基因测序扩展到其他物种,宣布一个又一个物种全基因组谱系突破成功。“不管有没有用,先测出来再说。”有人如此评价华大基因的策略,华大基因也因此被看作基因测序界的富士康。

不管同行如何评价,华大基因的模式确实奏效,每年完成全球近一半的基因检测,众多国内外科研机构和制药公司成为华大基因的客户。拉筹伯大学(La Trobe University)分子生物学教授珍妮•格雷夫斯长期进行性别基因研究,她的研究项目所需的基因检测也有部分交由华大基因完成。对于“测序工厂”的称号,她对财新记者说:“华大做得相当不错,我们也能感受到事实上华大很有野心。”

“把工业发展模式搬到生物经济上,我们是世界上惟一一家。有人认为我们不是科学,最根本的一个争议就在这里。”华大基因创始人汪健曾如此对媒体表示。

竞争同时也向上游延伸。国内企业在上游的布局多是通过与国外仪器企业合作,授权或买断产品,到国内贴牌生产。而国外设备厂商也借此输出自己的仪器及技术,申报CFDA走国内仪器设备通道,审批更快。如达安基因与LifeTechnologies合作;贝瑞和康与Illumina合作共同开发适用于中国无创产前检测市场需求的测序仪。

2012年12月,华大基因首次接受风险资本入股,融资15亿元,收购了从事基因测试设备生产的美国上市公司Complete Genomics,形成了从上游设备开发制造、仪器设备核心技术到基因检测下游的分析服务的全链条。

今年10月,华大基因发布了自主研发的新一代测序系统BGISEQ-500。并称对于临床使用,可以通过其内置的应用软件直接生成分析报告,从DNA样本到数据分析结果的全过程最快可在24小时内完成,个人基因组检测精度可达99.99%。

“尽管华大基因测序平台目前仍以Illumina高通量测序平台为主,但华大是目前国内市场惟一推出自己基因测序仪的公司,单是这一点,就把其他公司甩在身后了。”上述投资人向财新记者表示。

不仅数据是瓶颈

如何不仅仅提供测序服务,而是把基因检测推向市场,是整条基因测序产业链最关心的问题。测序公司希望把基因检测像一般体检推向全民,比如检测对酒精的耐受度,对大多数人来说,这是接触到基因检测最简单的途径。

华大基因推出的酒精基因检测产品“微醺”,针对ADH2、ALDH2、GABRA2等三个基因四个位点进行检测,从乙醇代谢能力、乙醛代谢能力、酒精依赖性等方面分析个人与饮酒相关的个体特征。消费者自行采集2毫升唾液寄回华大基因,15天内就可以得出自己是否适合饮酒的结果。

市场上同样充斥检测“天赋基因”的产品,预测儿童未来才艺等方面的特别天赋,普遍被认为不可信。“每个人的成就中,跟后天教育和环境相比,天赋能有多大的影响?因为测出的某种天赋,而限制一个孩子的发展,这并不靠谱。”蔡强反对这种天赋基因的检测。

所有公司对已知的目标基因进行检测的基本逻辑在于:靠积累的大量数据进行比对,完成更便宜的检测,达到更准确的解读。这样大规模的信息数据,意味着远超当前临床研究的样本规模、更加高效智能的表型分型方法,以及更大规模的基因数据库。大数据和超级计算吸引了英特尔和阿里巴巴。这两家巨头联合华大基因,在今年10月宣布共建云平台,定位精准医疗。

在大力鼓吹基因检测的人士看来,瓶颈只在于数据和计算,他们相信有了数据基础,加上计算机的超级计算能力,就能发现基因和疾病之间的确切联系。有了足够多的数据,就有可能通过大规模的数据比对寻找致病基因;有了临床证据,就有可能精确地区分不同亚型的肿瘤,寻找在哪种亚型下,哪种基因和哪种药物存在交互作用,而患者自身的其他因素又会怎样影响这样的交互作用;有了电子化的病例,医院之间临床诊断打通,就有可能通过计算技术的发展,进行全局的测量和联动。

“我们每一个人,基因的讯息和其他人的讯息实际上都有自己的惟一性,特别是在肿瘤患者。”李英睿说:“实际上要达到对每个人的精准医疗,基本的要求是每个人能够把自己的数据分享于一个群体当中,在千千万万一起奋斗的病友中,把彼此的数据进行比较,找到其中的差异和规律,这时候我们才能对每个人进行精准的诊疗。”

安吉丽娜•朱莉如果在中国,她很可能无法对自己的乳腺癌患病率作出任何有效判断。在美国JAMA医学会杂志最近发表的BRCA(breastcancer,乳腺癌)研究中,包含3万名病人的BRCA突变的数据,但没有中国人的数据。

这意味着一名中国患者进行基因检测的有效性更低。“如果某个病变相对是中国人特有的,而我们没有中国人的数据,我们是无法得到判断的。”药明康德转化科学和诊断部高级副总裁茅矛说。

潘多拉的盒子

难题是怎么获得这些数据?这些数据存储在哪里?如何保证个人信息安全?人们担心数据泄漏带来的各种问题,如保险费用会提高、工作受影响。

有一些隐私难题可以通过政策规避。英特尔公司生命科学全球总经理Ketan Paranjape介绍说,在美国,即使老板发现员工的基因组中有阿尔茨海默症的基因,也不能辞退员工,这被称为“ GINA 保护”。

一些公司用商业手段更直接了当的积累了数据。遗传咨询公司23andMe推出99美金的全序列检测服务,逻辑就在于用补贴用户获得更多有效的数据,积累数据库,从而通过大数据更确切地进行比对分析。

23andMe的判断是,不同年龄阶段的人们关心的事情不一样,需要的解读服务也不同。比如年轻的女孩会更关注容貌,但是到了三四十岁可能就开始关注生育的事情,更年长一些开始关注心脏病、有没有猝死风险等,再过段时间人们就开始关心老年疾病。

2015年1月,这家号称要成为基因研究界“Facebook”的公司与制药厂商Genentech 和辉瑞达成数据合作,Genentech为此支付了6000万美元。23andMe联合创始人兼CEO安妮•沃西基表示,除了这两笔合作,23andMe在基因数据方面还与另外12家机构达成了合作。

正因为数据积累的重要性,反而阻碍了数据的共享。基因检测公司都把自己已有的数据信息作为优势,没有人愿意无偿共享。“即使基因数据打通了,医院的临床数据又有多大可能可以共享呢?”一位北京肿瘤医院医生反问记者。

业界希望由政府牵头,搭建各方合作平台,制定共享和取用的规则。但是,“不是所有人都适合基因测序”。前北京协和医院急诊科主治医师于莺表示:“在进行基因检测之前,医生还要进行临床评估,如果他的心理承受能力非常差,也许一个高危的结果就会让他自杀或者变成抑郁症。”

而即使是到了诊治阶段,通过精准治疗的各种环节从基因层面治好了病,也并不意味着高枕无忧。例如使用制药公司为改变癌症基因开发的药物,也会产生听力下降、视力降低等副作用。换句话说,改动癌症基因可能致使其他基因出现问题。

“假如你是一名女孩,在五岁时的基因测序中发现了乳腺癌基因标记,医生可以采取修复措施为您除去乳腺癌基因,以免您未来患上乳腺癌。这非常好,但你有 30 亿个基因或基因碱基对,你不知道改变一个基因是否会造成其他影响。乳腺癌基因可能被清除,但与此同时又可能触发帕金森病症,这我们并不知道。” Ketan Paranjape说。

最近一场关于精准医疗的会议上,许军普对一位清华学者的观点印象深刻,他说:“现在有了高通量测序技术,可以很便宜测出一个人的基因序列。但即使是知道了我们所有人的基因序列,这跟我们了解一个人、了解我们的生命,中间也还有巨大的差距。”

源于 《财新周刊》2015年第50期 王琼慧

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