据Bloomberg，Drug Analyst Consensus数据统计，预计2020年BMS（Nivolumab）、默克（pembrolizumab）、罗氏（MPDL3280A）、阿斯利康（MEDI4736）四个产品总计已超过百亿美元，市场潜力巨大。国内相关企业也积极准备，布局单抗、生物治疗中心和免疫细胞冻存等环节，免疫治疗的东风必将会席卷国内肿瘤治疗市场。

1个多月前，美国前总统卡特宣布，经过4个月的抗PD-1药物免疫疗法之后，核磁共振（MRI）扫描结果显示，他大脑内的癌细胞肿瘤经已消失。而此前，卡特被确诊罹患恶性黑色素瘤，且已经转移扩散到大脑，医生预计时日不多。美国前总统卡特的治疗效果让人们看到免疫疗法的积极前景，美国临床肿瘤学会（ASCO）的最新会议中指出，免疫治疗有望5年内取代化疗，成为癌症患者的新选择。

卡特接受的免疫疗法是目前癌症治疗领域的大热，在黑色素瘤、肺癌等癌症晚期已显示出显著疗效，备受国内患者、医生关注。然而目前国内免疫治疗尚不成熟，没有一款免疫药物上市，却充斥各种“神奇免疫疗法”、“绿色免疫疗法”的宣传，为续命一些患者不得不拖着病身到香港等境外地区寻求生路，还有更多工薪阶层的患者依然在晚期病程中苦苦挣扎。

免疫疗法频频突破，国内患者却无药可用

王先生两年前被确诊为肝癌，在上海三甲医院接受治疗一段时间后出现肿瘤复发，并且癌症已扩散至腹腔，发展成晚期。在亲戚帮助下，王先生到日本接受化疗，可疗效依然不理想，而且他对化疗产生的副作用反应强烈。无意中他从网上看到有关免疫治疗的新信息，希望最后再搏一搏，但由于日本及内地的免疫治疗的发展仍未成熟，日本的医生建议他可到香港接受免疫治疗。去年8月份，王先生在香港综合肿瘤中心持续接受抗PD-1免疫治疗后，肿瘤出现了缩小。

香港综合肿瘤中心与香港综合影像及内视镜诊断中心临床肿瘤科专科医生张宽耀接受记者采访时表示，原来肿瘤能逃过免疫系统的攻击，在于它懂得利用其中的checkpoint机制，扰乱免疫细胞。经过多年研究，近来终于有研究显示免疫治疗药物能重新启动免疫系统识别并对付肿瘤，这成为癌症治疗的重大突破。

我们要明确的是，目前国内一些医疗机构宣传开展的所谓“神奇免疫疗法”、“绿色免疫疗法”，以及用人血进行所谓生物细胞免疫治疗等等，并不是卡特接受的免疫治疗，也非真正有效的免疫疗法。《柳叶刀肿瘤学》国际顾问委员会顾问委员、广东省人民医院副院长吴一龙教授介绍说，checkpoint可以翻译成哨卡，现如今已被科学证实有效的免疫疗法就是对checkpoint（哨卡）的抑制。除此之外，所有其它的免疫治疗，到今天为止都没有能够被试验证实有效，“所以我觉得对实体瘤而言，目前的免疫治疗，准确地应该称为‘哨卡抑制免疫治疗’。”

不过专家们在接受采访中也表示，到现在为止，我们看到在某些类型肿瘤的二线、三线治疗中，免疫治疗发挥了很大的作用，这一点已经基本明确，接下来免疫治疗是否可进入一线治疗，问题比较复杂，还有待研究。

据介绍，目前美国药监局（FDA）已批准的免疫治疗药物有：治疗晚期非小细胞肺癌及黑色素瘤的Keytruda注射液；用于晚期鳞状非小细胞肺癌及黑色素瘤的Opdivo注射液；晚期黑色素瘤（不可切除或转移性）Yervoy免疫治疗等。但这些药物国内尚未有上市。

新药上市晚于欧美至少三至五年

近几年，随着世界上治疗癌症最新的免疫治疗法的提出，从2014年到去年5月份，国际上已经发布了很多免疫药物临床研究的数据和试验结果，但当时中国很多研究还没开始。随着世界癌症免疫治疗的热度不断攀升，谢耀昌医生表示，最新临床研究显示，免疫治疗对常见癌症如肺癌、黑色素瘤、肝癌、大肠癌等有甚佳疗效，尤其是抗PD-1药物在大多数肿瘤都扮演抑制免疫系统的作用。

但是中国在免疫抑制剂的治疗研究上仍然处于初级阶段。吴一龙表示，按照目前中国药物审批制度，从开始临床研究到拿到数据，需要3-5年时间，这意味着国内患者等到新药在内地市场上市的时间至少三五年（编者按：此文发布前后，其实国内已有PD-1单抗获CFDA批文或FDA新药研究审评，详见下文扩展阅读）。

不仅是生物免疫制剂，一些靶向抗癌药同样存在这样的状况，在中国买不到这些抗癌药物，因此信息灵的患者为保命而冒着违反法规的风险，买印度的仿制药，更有甚者，一些走投无路的病人，根据药物的化学结构买来工业原料药来代替药物，虽然很多原料药对晚期肺癌的治疗有一定疗效，但没经过处理，毒性高可致命，相当于患者冒着中毒而死的风险。在吴一龙的门诊中，这样的患者并不鲜见，他感叹，我国肿瘤药品研发在临床试验与国外的差距正逐渐加大。而据统计，我国新药临床试验项目审评的平均等待时间长达14个月，即便是优先审评的创新药（1.1类）也要排队等待8个月以上。新药研发，时间就是生命，许多回国从事新药研发的海归被迫跑回到海外开展临床试验。

香港综合肿瘤中心与香港综合影像及内视镜诊断中心医务总监潘冬平教授也谈到，一些疗效明确的抗癌药物没有在中国内地上市，由此可以看到，近年来越来越多的内地癌症患者到美国、香港、日本等地求医，“我们中心开诊以来，有三分之一的患者来自内地，免疫治疗、新靶向药物都是他们最为看重的一点。”

患者为续命“八仙过海”

我们的创新药临床审批慢，已是不争的事实。可癌症患者尤其是中晚期癌症患者，是与时间在赛跑，当下能有什么解决办法吗？

一个在其他国家已经获批上市的药物，进入中国内地市场，需要重新做一遍临床药物实验，重新获得相关数据。在吴一龙看来，目前快速有效的方法之一就是，积极参加新药临床试验，让国际多中心临床实验将中国纳入其中，共享全球的临床数据。吴一龙表示，目前，成立于2007年的中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG），包括全国30家顶尖医院的专家正作为网络组成员，联手开展最新的抗肿瘤药物临床研发。这样一方面可以让患者能与国际同步在临床实验阶段用上新药：另一方面可为新药进入国内市场积累临床数据。吴一龙还劝告晚期癌症病人，积极参加新药临床试验获益更大。现在的药物具有两个明显特点：有效率高、毒性低，这使参加临床试验的患者获益可能性更大，延长生存期或提高生活的质量更有把握；而且这对晚期癌症患者来讲是一次很好的求生机会，无药可医时若能把握这个机会是更佳选择；国际性的临床试验名额有限，经济条件允许下，去香港也是一种方法。潘冬平介绍，对癌症患者来说，新药使用与国际同步是香港很大的一个优势，“我们有着严格的药物监管程序及标准；新药物使用以及治疗手法均符合国际标准，并可与美国FDA同步，为病人从美国直接申请药物”。

值得一提的是，去年8月份，政府发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，提出加快审评审批防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病、罕见病等疾病的创新药。国家食品药品监督管理总局药品审评中心也表示，为进一步推动药品审评审批制度改革，建立支持和鼓励创新药临床试验管理的新制度，对创新药实行特殊审评审批制度。关于大家期待多时的“抗肿瘤创新药试行60天临床试验备案制”的也有希望实现。

源于《南方日报》2016-01-12 免疫疗法，热并混乱着 李劼

扩展阅读：百济神州的PD-1单抗BGB-A317通过FDA的新药研究申请(IND)审评

百济神州是一家全球性的以科研为基石的肿瘤药物研发公司，在研产品线包括新型小分子口服靶向抗癌药和单克隆抗体类药物。百济神州目前正在打造抗癌治疗的药物组合方案，这将对癌症患者的治疗方案产生深远的革命性影响。

北京百济神州是一家致力于分子靶向和肿瘤免疫创新药物研发的公司，目前研发项目已经进入到临床开发阶段。公司近日宣布BGB-A317提交的新药研究申请(IND)已经顺利通过美国食品药品监督管理局(FDA)的审评。该药物是一种针对免疫抑制性受体PD-1的全人源单克隆抗体。这意味着针对BGB-A317的Ia/Ib期临床试验可以在美国开展。

“这是百济神州乃至中国生物制药行业取得的重大里程碑事件，”百济神州首席执行官欧雷强先生说道，“我们很荣幸处在中国新药研发界努力拓展全球开发机会的前沿。”

百济神州高级副总裁、药政事务部首席总监闫小军女士进一步评论说：“这是继百济神州小分子BTK抑制剂BGB-3111取得美国IND许可之后的又一次成功，是我们首个在美国获准进入临床试验阶段的生物候选药物。”

百济神州计划开展对BGB-A317作为单药疗法和联合疗法的临床开发，用于治疗多种实体瘤和血液肿瘤。通过美国FDA新药研究申请的审评后，百济神州便可以开启在美国的多中心研究，探索BGB-A317在复发或难治性实体肿瘤患者中的疗效。该试验目前已经在澳大利亚开展，是一项开放性、剂量递增及队列扩展试验，主要关注BGB-A317在晚期肿瘤患者的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。截至2015年11月30日，已有51名患者在该项研究中接受用药。

百济神州首席医学官兼全球临床开发总裁、医学博士袁瑞荣女士说道：“我们相信，BGB-A317与目前已获批的PD-1抗体相比很可能有关键差别，我们清除了它和Fc γ受体I的结合能力，我们相信这有可能提高药物活性。此外，BGB-A317与PD-1受体具有独特的结合特征，包括高亲和性和良好的靶标特异性。”

BGB-A317 简介

BGB-A317是一种人源化单克隆抗体，属于一种前景广阔、被称为“免疫关卡”抑制剂的新型肿瘤免疫制剂。BGB-A317的作用机制是与细胞表面的PD-1受体结合；后者是一种重要的免疫抑制分子，它可抑制T细胞的活化，从而降低免疫系统的作用。BGB-A317与目前获批的PD-1抗体不同，通过生物工程技术，去除了和Fc γ受体I的结合能力，并通过抑制PD-1、解除免疫系统的激活障碍，恢复T细胞的肿瘤杀伤能力。

源于《百济神州官网》

扩展阅读：2020年PD-1抑制剂类市场将超百亿美元

2015年12月10日，泰州君实生物医药的重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液获批临床，在PD-1/PDL-1这一局中，君实暂时领先于江苏恒瑞和百济神州，值得关注。一直以来，PD-1单克隆抗体都是免疫治疗的热点，也是医药巨头竞争的前沿阵地。

PD-1抑制剂备受瞩目

2015年5月30日，ASCO年会在芝加哥McCormick Place的N Hall B1会场拉开序幕，Suzanne L. Topalian博士因其在PD-1和PD-L1免疫治疗研究的突出贡献，被授予“David A.Karnofsky Memorial Award”。Topalian博士之后带来“PD-1通路阻断治疗癌症”的专题报告，将会议推向了高潮，并摘取了PD-1免疫治疗的大奖。

2013年，《New York Times》和《Science》都将癌症免疫治疗评为重大突破，免疫治疗研究的旅程已经行进了近30年，1987年，法国研究者在T细胞表面发现了一种蛋白受体CTLA-4，几年后，研究人员发现了PD-1。经过20多年后，CTLA-4抗体治疗黑色素瘤的III期临床试验公布，很快FDA批准其用于黑色素瘤的适应症。

从1997年FDA批准的针对CD20的利妥昔单抗，到后来的针对HER2、CD52、EGFR和VGFR的单抗，每一个单抗都是重磅炸弹。

2014年最热的抗体当属百时美施贵宝（BMS）和默克（Merk）的针对免疫治疗的明星分子PD-1的单抗，BMS的单抗在日本获批用于晚期黑色素瘤，Merk的单抗在美国获FDA批准，也是用于治疗晚期黑色素瘤。罗氏公司的针对PD-1的配体PD-L1的抗体也在临床试验中，很快也会获得批准用于临床；阿斯利康的MEDI4736，PD-L1抗体，该公司在开发已经落后默克、百时美施贵宝和罗氏，面临的挑战较大，但未来仍有机会。

PD-1抗体的抗癌效果是前所未有的，该类药物一次次地在美国临床肿瘤年会上刮起黑色旋风。据权威期刊《新英格兰医学杂志》编委表述：PD-1抗体的效果是过去30年里抗癌效果最好的。

根据目前的临床试验，PD-1抗体能控制50%的皮肤癌病人的癌症进展，治愈10%左右的皮肤癌病人；对于顽固的非小细胞肺癌病人，也能对24%的病人起到控制效果。BMS最新的临床试验显示他们的PD-1单抗能使41%的患者存活超过一年。目前，利用PD-1抗体针对肾癌，胃癌，乳腺癌，膀胱癌，血液肿瘤，头颈癌、肠癌和脑肿瘤等癌症的临床疗效也正在临床试验之中。

PD-1抑制剂未来市场

据全球畅销药数据统计，百时美施贵宝易普利单抗（ipilimumab）销售额2011年为3.6亿美元，2012年销售额为7.1亿美元，2013年销售额为9.6亿美元，2014年销售额为10.1亿美元，2012-2014年历年增长率分别为96.1%、36.0%和36.3%，该产品自上市以来保持较高的增长速度，2014年已成为过10亿美元的大产品。在全球市场上盛行4年后，癌症免疫治疗有了新的明星产品，程序性死亡1（PD-1）抑制剂默克的pembrolizumab和百时美施贵宝的nivolumab就是其中的杰出代表。

2014年9月5日，美国默克宣布，该公司旗下Keytruda（pembrolizumab）正式成为美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首例PD-1单抗，该产品的适应症为不可切除的或转移性黑色素瘤。Pembrolizumab是一种新型人源化单抗，通过作用于程序性细胞死亡1（PD-1的）提升人体免疫力，消灭晚期黑色素瘤。根据临床I期数据显示，24%黑色素瘤患者在接受治疗之后体内的肿瘤大小出现缩小。默克正在进行晚期黑色素瘤的临床II期研究和临床III期研究，为该药物提供进一步研究支持。

2014年7月7日，PMDA批准百时美施贵宝的Opdivo（Nivolumab）在日本上市，主要用于治疗晚期黑色素瘤。成为首个获得主要监管机构批准的PD-1抗体。但在FDA和EMA的审批进度上已落后于Merck。2014年8月，BMS宣布与Celgene合作开发免疫组合疗法，以求最大限度挖掘Nivolumab的潜力。2014年12月份，FDA加速批准了nivolumab(Opdivo, Bristol-Myers Squibb)用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者。2015年3月4日FDA批准了nivolumab用于治疗在经铂类为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。

随着2014年百时美施贵宝的全人IgG4抗体的nivolumab率先在日本登场，默沙东的Keytruda获得美国FDA批准，针对恶性肿瘤免疫治疗新靶点程序性死亡分子1(PD-1)与其配体(PD-L1)的新药研发争夺随即进入白热化。作为当今最先进的肿瘤免疫细胞治疗技术，嵌合抗原受体-T细胞（CAR-T）疗法已成为药品研发最热门的领域之一，也将成为各大医药巨头投资合作的大热点。

花旗在深度报告中预测免疫治疗市场空间将达到350亿美元。未来10年，将会有超过60%的癌症患者接受免疫治疗。免疫治疗的良好疗效、广阔的市场空间，吸引着众多药企巨头投入其中。在PD-1/PD-L1通路领域，目前百时美施贵宝与默克领先，罗氏与艾斯利康紧随其后。

据Bloomberg，Drug Analyst Consensus数据统计，预计2020年BMS（Nivolumab）销售额为48.0亿美元；默克（pembrolizumab）销售额为34.0亿美元；罗氏（MPDL3280A）销售额为15.0亿美元；阿斯利康（MEDI4736）销售额为12.0亿美元，四个产品总计已超过百亿美元，市场潜力巨大。

国内企业积极筹备

随着国家对重大新药创制的重视，国内每年重大新药创新专项都有些差别，2015年卫计委重大新药创制专项已明确将PD-1、PD-L1等列为重要靶点，为今年国家重大新药创制专项新动向。

面对免疫治疗的热潮，国内相关企业也积极准备，通过投资、合作，布局单抗、生物治疗中心和免疫细胞冻存等环节。虽然距上市仍有很长的一段时间，但免疫治疗的东风必将会席卷国内肿瘤治疗市场。

目前国内已有许多公司或学术机构正在进行anti-PD1、anti-CTLA4单抗临床前研究和临床申报工作。目前泰州君实生物医药科技有限公司已于2015年12月取得重组人源化抗PD-1单克隆抗体注射液已获临床批件；恒瑞PD-1单抗进入SFDA绿色通道，专家预测很快将取得临床批件；百济通过媒体宣布，百济靶向PD-1单抗药为BGB-A317。该药的研发也在近日获突破性进展，已开始在澳大利亚多家医院进行Ⅰ期临床试验。

值得关注的是：恒瑞PD-1单抗海外权益转让已成为创新药国际化升级里程碑。国外上市的两个PD-1抑制剂适应症均属罕见病“黑色素瘤”。黑色素瘤在中国很少，中国主要是肺癌、肾癌、肝癌占比较大。因此，恒瑞的PD-1抑制剂SHR1210在国内申请临床的适应症是肺癌，但可以预期，其在欧美的开发，必将会选择某个孤儿药适应症，Incyte公司绝对不会放过欧美诱人的孤儿药市场和开发优势。目前恒瑞等企业的国际化策略则是产业的在逐渐升级，PD-1单抗海外权益转让，为恒瑞国际化战略落地脚步更加推进了一步。

随着PD-1抑制剂类抗癌药研发管线的不断丰富和拓展，未来该领域还会有更多的药物上市，这将为肿瘤免疫治疗提供更多的用药选择。

源于《医药地理》2016-01-12 赵淑菊