双硫仑是一种古老的戒酒用药，服用后饮酒会产生强烈的不适感，从而达到戒酒目的。最近这个老药大放异彩：因为它能强效杀死癌细胞，包括那些已经转移的癌细胞！其作用机制是通过干扰细胞的垃圾蛋白降解系统，最终使癌细胞中的垃圾蛋白堆积而功能崩溃；而且，双硫仑更容易被癌细胞吸收富集，从而表现出癌细胞特异性的细胞毒作用。
2017年12月6日，《科学》杂志在线报道了一个发生在上个世纪70年代的案例（1） ：一名肿瘤医生报告了一位“奇怪”的病例，一位38岁的乳腺癌伴随骨转移患者，在确诊后，由于极度悲伤转而成为重度酗酒者，医生为了让她好好的度过余生，停止了所有抗肿瘤治疗，选择给她开了戒酒药。然而，让医生倍感意外的是，这位患者在家该吃吃、该喝喝，一直活了近10年，最后还是因为醉酒摔死的。不仅如此，更让医生感到意外的是，尸检还发现转移到她骨骼中的肿瘤细胞也消失了。
难道真的是喝酒把这位患者的癌症给喝没了？亦或是这种戒酒药——双硫仑——意外地发挥了重要作用？
全球顶级期刊《自然》杂志在同一日发表了一项重磅研究成果（2）：来自丹麦、美国、捷克三个国家的研究人员合作，通过对丹麦24万例癌症患者的医疗数据进行分析发现，长期持续服用双硫仑的癌症患者，相比于没有使用双硫仑的患者，死亡率降低了34%。不仅如此，他们还首次确定了双硫仑抑制癌症的具体机制，并在多种癌症模型中证明了其抗癌活性。更重要的是，这种广谱抗癌药对肿瘤组织还存在“天然靶向性”。
本研究领导者之一Jiri Bartek教授（右）
其实上述病例报告早就引起了科学工作者极大的兴趣，并进行了大量的临床试验。1993年，一项包含64名非转移性高危乳腺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可以使乳腺切除患者在五年随访期内癌症复发率降低54%，死亡率降低近30%（3）。
同样的，2015年一项包含42名IV期非小细胞肺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可以使患者的生存期延长41%。同时，服用双硫仑的晚期肺癌患者中，有两名患者在为期3年的随访结束后仍旧存活，而安慰剂组则没有一人活过两年（4）。
然而，由于大型制药公司基本不会为了这种没有专利保护的药物进行三期临床试验。更重要的是，这一药物的抗癌机制此前也尚不明确。因此，一直到现在都很少有医生敢给患者开这种“不权威”的抗癌药。
为了打破这一僵局，进一步大规模证明双硫仑的抗癌活性，研究人员对丹麦2000-2013年间新诊断的24万例癌症患者的健康数据及服药数据进行了系统的分析，结果却让研究人员感到“气愤不已”。他们发现，相比于在确诊患癌症后因为惜命戒酒而停止使用双硫仑的患者来说，那些确诊后不爱惜生命，仍旧大量酗酒并接受双硫仑治疗的癌症患者，其存活时间反而延长了34%。
鉴于双硫仑的良好效果，瑞典卡罗林斯卡学院（Karolinska Institute）的癌症生物学家Thomas Helleday教授表示，“由于在临床上已经使用了近百年，双硫仑的安全性是毋庸置疑的。虽然大公司可能对没有专利保护的双硫仑不感兴趣，但是介于临床试验的良好效果，肿瘤医生的确可以考虑将双硫仑作为一种廉价的癌症治疗药物（1）。”
那么这种古老的戒酒药是如何发挥抗癌活性的呢？
这就涉及到细胞内的蛋白质平衡了，正常情况下，细胞内的蛋白质合成并不是完美无瑕的，一部分蛋白质在合成过程中可能会出现错误，或者是其空间三维结构不正确。而这些不正常的蛋白质的积累最终就会诱导细胞死亡。
这时候就需要细胞内的泛素蛋白酶系统，p97-NPL4通路出马了。这一通路主要负责细胞内蛋白质的“质量控制”，一旦发现“残次品”，就会主动降解掉这些无用蛋白。尤其是在癌细胞内，由于细胞周期加快，蛋白质的合成速度也非常快，产生的“残次品”也越多（5）。因此，癌细胞的生长和存活更加依赖P97-NPL4通路来进行蛋白质的“质量控制”。此前的研究也表明， p97通路的显著激活，与多种癌症的生长转移密切相关（6-8）。
说到这里，大家或许已经猜到了双硫仑抗肿瘤的机制了。没错，来自丹麦的Jiri Bartek教授领导的研究小组发现，双硫仑在机体内的代谢产物会与铜离子结合形成有活性的抗癌复合物，这种复合物可以与p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固结合，抑制其“质量控制”功能，使癌细胞内积累大量的残次蛋白，最终诱导癌细胞的凋亡。
同时，在此次试验中，Bartek教授也顺便验证了双硫仑的抗癌活性，发现双硫仑的确可以显著抑制乳腺癌以及黑色素瘤细胞在小鼠体内的生长，大大延长了小鼠的生存期。
双硫仑（紫红色）显著延长了黑色素瘤小鼠的寿命
但是，因为正常细胞内也需要p97的“质量控制”功能，使用大剂量双硫仑抗癌会不会引发严重副作用呢？
在小鼠试验中，Bartek教授还发现，虽然正常细胞的蛋白质“质量控制“也必须要p97蛋白的参与，但是在给小鼠喂食双硫仑和铜离子后，双硫仑的代谢产物对肿瘤组织具有“天然靶向性”，表现为，这种代谢产物主要集中在肿瘤组织。相比于外周正常组织以及血液，肿瘤组织中的浓度要高出10倍。然而遗憾的是，Bartek教授并没有发现其中的原因。
总而言之，这一发现，确定“百年老药”双硫仑抗癌活性的具体机制，也为双硫仑的临床应用奠定了基础。目前，研究人员正在筹划进行三个临床试验，包括使用双硫仑联合治疗转移性乳腺癌，结肠癌以及胶质母细胞瘤。Bartek教授也表示，“这一药物将有望拯救全球无数癌症患者的生命。”
附：双硫仑
双硫仑（Disulfiram）是一种戒酒药物，服用该药后即使饮用少量的酒，身体也会产生严重不适，而达到戒酒的目的。
双硫仑（Disulfiram）
基本信息
中文名称：双硫仑
中文别名：戒酒硫；双(二乙硫代氨基甲酰)二硫化物；双硫伦；二硫化四乙基秋兰姆；促进剂TETD；双硫伦；双硫醒
英文名称：Disulfiram
英文别名：Disulfiram; N1,N1,N3,N3-tetraethyl-2-dithioperoxy-1,3-dithiodicarbonic diamide; Tetraethylthiuram Disulfide; tetraethylthioperoxydicarbonic diamide ([[(C2H5)2N]C(S)]2S2); tetraethylthiuram disulfide
CAS号：97-77-8
分子式：C10H20N2S4
分子量：296.53900
精确质量：296.05100
PSA：121.26000
LogP：3.62120
物化性质
外观与性状：黄色-白色晶体或灰色粉末
密度：1.27g/cm3
熔点：69-71 °C(lit.)
沸点：117°C
闪点：117°C/17mm
折射率：1.6126 (84ºC)
水溶解性：0.02 g/100 mL
储存条件：密封，干燥阴凉处保存 。
双硫仑相关药品说明书信息
适应症
用于酒精依赖的治疗，适用于50岁以下愿意合作的酗酒者。
用法用量
患者停用含酒精饮料至少12小时后才能服用双硫仑。据国外报道，在治疗初期，一天最大剂量为500mg，持续1～2周；以后的维持剂量为125～500mg/d，取决于患者对不良反应的耐受性。另一种用法为，第一天剂量为800mg，以后200mg/d，维持量100～200mg/d。均为早晨一次服用。
药理作用
双硫仑单独应用无明显毒性，作为解酒药其本身对酒精代谢也无明显影响。乙醇在体内被酒精脱氢酶氧化成乙醛，乙醛很快再被乙醛脱氢酶氧化。双硫仑的某些代谢产物不可逆地抑制胞质内和线粒体内的乙醛脱氢酶，使饮酒者血中乙醛浓度升高5～10倍，产生强烈的不适感，让嗜酒者转而对饮酒产生厌恶和恐惧心理，从而放弃酗酒而达到戒酒目的。用药者再饮酒后15～20min，有剧烈头痛、潮红、焦虑、心动过速及胸前区痛；再过15～20min可有恶心、呕吐、眩晕、无力、出汗、视物模糊、血压下降及呼吸困难，可持续2～6h。以上反应，个体差异较大，少数严重者可意识丧失及惊厥，血压可降至休克水平，极个别可引起死亡。故治疗开始必须住院密切观察，并应警告患者，一旦开始服用双硫仑，任何形式的酒精摄入均可引起其不适甚至危及生命。
药物相互作用
双硫仑可抑制肝药酶，因此可干扰苯妥英、氯氮卓及巴比妥类等药物的代谢。
药代动力学
口服双硫仑主要在胃肠道吸收，随后很快被红细胞中谷胱甘肽还原成其单体二乙二硫氨甲酯，肝脏中也同时进行此反应。其单体在肝中代谢成为葡糖苷酯或甲酯、二硫化碳、二乙胺及硫酸根离子，大多数代谢产物从尿中排出，而二硫化碳由呼吸系统排出。
双硫仑的表观半衰期为7.3。给药剂量为250mg时，双硫仑及其代谢产物平均达峰时间为8～10h。但是双硫仑及其代谢产物血浆浓度个体间差异较大，这种差异可能由于双硫仑的强脂溶性、与血浆蛋白的结合力各不相同及肝肠循环造成的。
对于严重酗酒者大多数实验研究表明双硫仑可减少患者的依赖性，但也有少数持不同意见，还有人建议使用纳曲酮替代双硫仑，消除双硫仑-酒精的剧烈反应，让患者达到逐步戒酒的目的。
剂型与规格
片剂：100mg，200mg。
不良反应
单独应用双硫仑，不良反应较轻，可能引起痤疮样皮疹，荨麻疹，疲乏，震颤，不安，头痛，眩晕，口中有大蒜味或金属味，轻度胃肠不适 。
注意事项
由于药物自体内排出缓慢，故应警告患者服药期间甚至在停药后1～2周内饮用含有酒精的饮料均可出现上述反应，因此此药适用于有强烈戒酒愿望的自觉戒酒者。双硫仑不能连续使用超过3个月，以避免蓄积作用。
少数人可有低血压及阳萎。周围神经炎、精神病和酮血症也见有报道 。
禁用慎用
肌病、冠心病、精神病及对双硫仑过敏者禁用。
贮藏
密封，干燥阴凉处保存。
参考文献：
- http://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment
- https://www.nature.com/articles/nature25016
- Dufour P, Lang J M, Giron C, et al. Sodium ditiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study[J]. Biotherapy, 1993, 6(1): 9-12.
- Nechushtan H, Hamamreh Y, Nidal S, et al. A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer[J]. The oncologist, 2015, 20(4): 366-367.
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- Tsujimoto Y, Tomita Y, Hoshida Y, et al. Elevated expression of valosin-containing protein (p97) is associated with poor prognosis of prostate cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2004, 10(9): 3007-3012.