在围绕CRISPR基因编辑技术展开激烈辩论时，是时候听听患者的心声了：有些遗传病患者会对修正自己或孩子缺陷基因的想法断然拒绝；而另一些疾病的患者，则早已等得不耐烦了，迫不及待地想把自己的缺陷基因修正一下，至少也要救救自己的下一代……
鲁茜·韦斯打完篮球后步行回家，身后是父亲（中间者）和叔叔。她的视力问题并没有阻碍她的运动天分。
再过几分钟，鲁茜·韦斯（Ruthie Weiss）的篮球队眼看就要输掉第四场比赛了。尽管她站在旁边稍作休息，这名9岁的女孩却没有放弃。她请教练再次让她入场，然后接队友传球，直闯篮下。漂亮的空心入篮！“嗖”地一声，鲁茜就得到了两分，使球队获得了领先。随着比赛进入倒计时，她又再度进球得分。最终，她们的球队赢得了这个季度的首场比赛，所有队员都欢呼庆祝，仿佛球队刚刚拿到了全国总冠军。对方球员的父母甚至走过来祝贺鲁茜，球队获得的13分都是她一个人拿下的。“哇，她太不可思议了！”他们和鲁茜的父母亲说。
对比鲁茜的表现，让人感觉更难以置信的地方在于她的DNA。由于基因中的一处编码错误，她患有白化病（albinism），身体只能产生极少的黑色素，这意味着她的皮肤和头发都是白色的，而且她几乎失明，视力水平不到常人的十分之一。她一直在尝试阅读，尽管她有可能永远无法开车，但她确可以很好地辨认篮筐和队友，可以投篮、传球和运球。
今年1月，鲁茜的父亲伊桑曾问过她，是否希望父母在她出生之前就去纠正导致她失明的基因。结果，鲁茜毫不犹豫地说不愿意。父亲又问她是否想过将来给自己的孩子做基因编辑，以帮助他们看得更加清楚？但鲁茜毫不犹豫地再次回答说不愿意。
女儿的回答让伊桑·韦斯（Ethan Weiss）——这位加州大学旧金山分校的医生兼科学家陷入了沉思。韦斯非常清楚，从理论上讲，基因编辑技术的快速发展能够避免孩子从一出生就携带致命疾病、或类似鲁茜这样的白化病。他相信，如果当时可以选择通过基因编辑的方式，在鲁茜出生之前编辑导致她失明的基因，那么他和妻子肯定会毫不犹豫地那么做。不过现在，他觉得这样做可能是个错误：基因编辑或许会抹去一些让鲁茜显得如此特别的个性——譬如她的果敢。上个赛季，鲁茜还一直是球队里表现最差的球员，但她决心自我提升，并背着父母抓住一切机会练习球技。伊桑说，纠正她的致病基因“或许会非常遗憾地让我们和她在某种程度上与现在的情况完全不同，那太可怕了。”
韦斯和鲁茜并非唯一思考这个问题的人。这种被称为CRISPR–Cas9的强大的基因编辑技术一经出现，能否、以及如何运用它来修改人类胚胎基因就引发了人们广泛而激烈的争论。对胚胎基因的改变几乎肯定会传递给下一代，同时也突破了一直以来认为不可逾越的伦理界限。
这些新兴的技术已经开始考验人们的认可底线。现如今的父母对于不希望遗传给孩子的性状已经拥有前所未有的控制权：比如他们能够利用产前基因检测确认胎儿是否存在唐氏综合征，并选择是否需要终止妊娠。胚胎植入前遗传诊断（preimplantation genetic diagnosis，PGD）可以使接受体外受精的夫妇选择不带有某些致病基因突变的胚胎；即使是改变遗传基因——采用CRISPR技术编辑和纠正胚胎基因——一些人也可以接受。线粒体置换疗法（mitochondrial replacement therapy），即利用捐献者的基因来置换遗传自母体的极少数基因，去年已经获得英国政府批准，用于治疗那些面临特定遗传疾病风险的人群。
编辑人类胚胎DNA依然存在很多安全、技术和法律层面的障碍。但一些科学家和伦理学家认为，眼下深入思考胚胎编辑的真实含义才是最重要的——现实障碍的克服可以放在以后考虑。我们首先要问，这些技术究竟会为患病人群以及后代子孙创造出怎样的未来？
迄今为止，从那些可能会首先被这项技术影响到的患者那里，我们几乎没有收到什么反馈信息，但在与相关人群交流的过程中，我们发现他们抱有各式各样的观点。有些人已经等的不耐烦了，他们认为迅速利用基因编辑技术来消灭那些严重的潜在致命疾病义不容辞。还有些人怀疑社会对于这项技术的接纳是否能到造成众人恐慌或让人满怀希望的程度。最重要的是，像伊桑·韦斯这样的人一直在警告，如果政策制定者不去咨询那些疾病患者和他们的家人，那么这项技术就可能会以损害患者、损害社会、损害当下和未来的方式，不经思考地被进行利用。
“听听那些生活在这种境遇下的人们的心声非常重要，”自英国诺维奇东安格利亚大学（University of East Anglia）的一位医学社会学家汤姆·莎士比亚（Tom Shakespeare）说。
案例分析
约翰·萨宾（John Sabine）现年六十岁，他一度被誉为是英格兰同辈人中最优秀的法律人才之一。但现如今，他的亨廷顿病已经发展到晚期：他无法行走或说话，大小便失禁，需要有人持续看护。他的弟弟查尔斯·萨宾（Charles Sabine）同样携带亨廷顿病的致病基因，也就是说，与哥哥和父亲一样，查尔斯注定要经历相同的大脑和躯体退化过程。
查尔斯与哥哥中间还隔着五个孩子，他们每个人都有50%的几率携带亨廷顿病的致病基因。对于查尔斯以及许多其他携带亨廷顿病基因突变的人来说，在是否应当利用基因编辑这个问题上，根本不需要什么合理的伦理论证，要么现在就治疗这些先证者，要么去挽救他们的下一代，就这么简单。
“对必须直接面对这类遗传病的任何人而言，这根本就不是个道德问题，根本不需要为这种想法产生丝毫的内疚心理，”萨宾说。“如果有人指着某个房间说，‘瞧，你可以到那里把你的DNA修正一下’，那我会踹开门就闯进去。”
马特·威尔西（Matt Wilsey）肯定也抱有相同的想法，他是住在旧金山的一位科技型创业家。威尔西的女儿格蕾丝是世界上首批被诊断患有NGLY1基因突变病症的患者之一，这种突变导致她的细胞很难清除畸形蛋白。今年六岁的格蕾丝出现了严重的运动和发育障碍。她几乎无法行走，完全不能说话。由于这种疾病对于医学界来说还是新生事物，因此医生甚至无法预测她还能活多久。
威尔西很看好CRISPR技术。他表示，如果在出生之前就有机会去检测和修正格蕾丝基因中的突变，那他肯定会去做。但令他感到沮丧的是，围绕胚胎编辑的辩论似乎已经垄断了对于技术本身的讨论。他希望运用CRISPR技术的基因疗法能够在若干年之内为格蕾丝提供帮助，因为是对她自己携带的基因进行修改，所以该治疗方案不存在伦理上的问题。威尔西想知道针对胚胎编辑的临时禁令，是否会让学界更快地把焦点放在治疗方案本身上。
“作为一名重病患儿的父亲，我能做什么呢？难道只是袖手旁观地坐等着我的孩子死去？机会不会从天而降。”威尔西说，“CRISPR是一辆已经离站的高速列车——它停不下来了，所以我们能做的就是想办法如何引导它向着好的方向前进。”
2015年12月，美国国家科学和医学院、中国科学院以及伦敦皇家学会召开了一次会议，与会研究者建议，出于众多安全和伦理层面的考虑，应当出台类似暂停禁令。不过，也有很多生物伦理学家和科学家认为，如果导致致病疾病或退化病症的单一基因缺陷在胚胎期能够得到修正，那么它们就应当被修正。汤姆·莎士比亚注意到，从长远来看，针对导致重大残疾或死亡的病症进行胚胎编辑，可能不会招致太大的关注和批评。不过，他表示：“对用于治疗非典型的可怕病症的胚胎编辑治疗，人们马上会陷入这种病症是否会让病人的生活苦不堪言的争论。”
社会影响
很多人都在关注这条线究竟会划在哪里。尽管现在看起来只有少数极其严重的病症应当进入基因编辑的范畴，但残疾活动家们指出，列为疾病症状的清单，即可能需要药物治疗的对象，正在不断增加。“人们越来越觉得，像肥胖或酗酒倾向这样的状况也应该被视为疾病。”加州大学圣迭戈分校（University of California, San Diego）的语言学家卡萝尔·帕登（CarolPadden）说。她是一位耳聋者，她指出很多失聪的人都不认为耳聋是一种残疾。这样的立场已经引发了争议，譬如，耳聋的双亲会婉拒在孩子身上使用人工耳蜗植入这样的技术，他们更无法接受通过诸如植入前遗传学诊断的过程，来选择将来会失聪的孩子。
和帕登一样，一些残疾研究人士并不反对基因编辑的想法，但他们认为，社会需要明白，消除所有的残疾症状是不可能的，而且如果想尝试编辑基因，我们可能会失去一些很重要的东西。
帕登指出，原本旨在服务于残疾人士的便利设施，常常会让所有人都从中受益。举例来说，上世纪七十年代，隐藏字幕——即为听力受损者提供的电视对白字幕——的发明需求来自耳聋人群的极力倡议和立法行动，最终得以在美国发展起来。今天在嘈杂的机场和体育酒吧，隐藏字幕都在发挥着作用。甚至还有些人利用它来阅读或学习语言。无人能够预见今天人们对于这项技术如此依赖。
文学学者罗斯玛丽·加兰-汤姆森（Rosemarie Garland-Thomson）是乔治亚州亚特兰大埃默里大学（Emory University）残疾研究促进会（Disability Studies Initiative）的联席主任，她认为立法委任权，譬如1990年通过的《美国残疾人法案》（Americans with Disabilities Act），已经帮助残疾人士融入了社会——无论是在职场、学校还是其他公共场合。因此，整个世界也变得对所有人都更加人性化。“究竟什么样的人才是重要的人？这类互动作用显著改变了我们对于这个问题的态度。”加兰-汤姆森说。
加兰-汤姆森警告说，父母试图剔除孩子身上被视为弱项的特质，这种想法违背了上述主动包容的倾向性，这会营造出对每个人都更加苛刻的社会氛围。所有人都不可避免地会经历病痛、意外以及与年龄相关的衰退，残疾体验是普遍存在的。“我们现在正在试图判定，在这个世界上，什么样的生命应当被淘汰，这种想法太危险了。”她说。
帕登表示，伦理学家、病患和残疾研究人士迫切需要同心协力，在更广泛的社会层面为多元化的认同进行辩护。这是一场旷日持久艰苦卓绝的斗争，但我们已看到了进步——譬如，在“神经多元化（neurodiversity）”运动中，现在人们开始承认自闭症等疾病是人类变异范畴的一部分。“我们必须尽快为多元化提供更多的支持理由，因为CRISPR技术发展的速度简直超出了我们很多人思考问题的速度。”她说。
做出抉择
人类胚胎基因组编辑技术的发展依然处于初级阶段，但对于某些可遗传病症的预防能力已经形成。医生通过母体的血液就可以提取发育胎儿的DNA，产前筛查已经发展到了如此先进的地步，它使得父母能够在胎儿的疾病或残疾被诊断出来时选择终止妊娠。这项技术已经开始在一定程度上显示出对人口发展的影响。
以欧洲为例，随着妇女平均孕龄的增加，唐氏综合征的诊断率已经从1990年的万分之二十提高到了现在的万分之二十三。但患有唐氏综合征的新生儿数量则一直维持在约万分之十一的水平，这是因为当胎儿被诊断出患有这种疾病时，很多妇女选择终止妊娠。在美国，当胎儿被诊断出患有唐氏综合征以后，有67%-85%的怀孕妇女终止了妊娠。
通过对那些胎儿或孩子被诊断出患有唐氏综合征的女性进行调查，以及收集来自世界各地的类似调查结果，波士顿麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的医学遗传学家布莱恩·斯科托（Brian Skotko）发现，有时候医生会建议女性终止妊娠或放弃收养产前被诊断患有唐氏综合征的婴儿。他们会通过使用诸如“我很抱歉”或“我有一些坏消息要告诉你”等措辞方式来影响对方的决定[1]。例如，在因为唐氏综合征诊断结果而终止妊娠的71位荷兰女性中，有34%的人表示她们的医生在讨论选择方案时甚至根本没有提到继续妊娠直至分娩的可能性[2]。
马克·里奇（Mark Leach）是肯塔基州路易斯维尔的一位律师，他十一岁的女儿被诊断患有唐氏综合征。里奇表示，自己和妻子已经被问过无数次——尤其是当妻子在怀着第二个孩子时——他们是否“事先已经知道”女儿朱丽叶一出生就会患有唐氏综合征（实际上他们并不知道）。里奇说，有些人只是简单的好奇，但还有一些人是带着成见提出这样的问题。“能防范未然的能力会强加给人这样一种感觉，即‘你所要做的事情不仅应当对你自己有益，还要有益于社会’。”里奇说。虽然政府和私人健康保险公司通常会代为支付产前诊断的费用，但最近他又了解到，学校方面已经不再为一直在帮助朱丽叶提高数学和阅读能力的教育专家提供支持，这让他很是困扰。
费城宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的法律和社会学教授多萝西·罗伯茨（Dorothy Roberts）认为，这一类的压力令人感到不安，而且如果胚胎编辑成为现实可行的技术，那么情况会变得更糟。“由于对残疾儿童缺乏支持而使女性被迫肩负起为自己孩子选择合适的遗传基因的责任，这对女性非常不公平。”她说。
残疾儿童也能过上丰富多彩的生活，里奇很清楚这一点。朱丽叶喜欢跳芭蕾和骑马，对于熟知的人物和动物的名字，她显得尤为敏感。她还会提醒别人如何去关爱他人。“如果唐氏综合征患儿不断减少，那么这个社会对于这类患者的同情也会减少，这才是最主要的损失。”他说。
即便在那些生命已经被置于危险境地的患病人群中，还是有很多人选择不采取基因编辑的方式进行干预。爱德华·怀尔德（Edward Wild）是伦敦大学学院（University College London）的一位神经学家，专门关注亨廷顿病患者，据他估计，在英国只有不到5%的病人使用过植入前遗传学筛查技术来选择没有致病突变的胚胎，从而避免将突变遗传给下一代。有些人是不知道自己的基因存在这种突变；有些人则是因为成本或风险而不接受筛查；也有些人对这项技术在个人或道德方面存在异议；还有些人只是觉得，只有百分之五十的可能性将这种疾病遗传给下一代，这样的概率不算太糟糕。
“相比以科学的眼光来讨论生孩子，以娱乐的心态来讨论生育问题则要受欢迎得多，即便在涉及你该如何保证孩子不会遗传亨廷顿病这样严肃的问题时同样适用。”怀尔德说。
因为研究者们要想完全搞清楚与各种疾病相关的基因还有很长的路要走，即使基因编辑是一项安全高效的技术，而且所有人都选择使用这项技术，它还是无法消除遗传疾病。即便是已经被研究得相当透彻的亨廷顿病，要攻克起来都没那么容易。导致这种疾病的原因在于一段特定基因序列的重复；重复越多，症状就越严重，这种重复会随着连续传代而增加。新的家庭成员总是被诊断患有亨廷顿病，要么是因为前几辈人的病情而被误诊，要么是因为后代的症状加重，病情变得更加明显。虽然怀尔德目前正在致力于运用遗传技术来治疗亨廷顿病，但对于要在未来彻底消除这种疾病，他不抱很高的期望。“理想是很美好的，但也就仅限如此了。”他说。
人类生物学发展又在其他方面使得问题变得复杂。帕登举例说，有时某些易导致遗传疾病的突变对人类群体是有益的，譬如镰状红细胞突变可抵御疟疾。因此，通过基因编辑剔除某种疾病有可能会增加另一种疾病的患病风险，从而产生适得其反的效果。她认为，对于其他与疾病相关的突变所具有的潜在益处，我们目前知之甚少，毫无顾忌地运用基因编辑技术有可能会产生意想不到的后果。
几乎可以肯定的是，即便这项技术被采纳，它在世界各地的实际应用也会极不均衡。伊利诺伊大学芝加哥分校（University of Illinois at Chicago）的社会学家阿莱卡萨·欧文（Aleksa Owen）预测，基因编辑技术会在那些赞成和支持辅助生育技术的国家，如英国、某些欧盟国家、中国和以色列等，率先投入使用。但对于发展中国家的大多数人而言，它所需的费用可能太过高昂。
机会不均
不过，也有些科学家预测编辑人类胚胎可能会产生变革性的影响。在去年十二月份美国国家科学院举办基因编辑研讨峰会期间，哈佛大学的遗传学家丹·麦克阿瑟（Dan MacArthur）曾发推文称：“斗胆预测一下：我的孙辈将接受胚胎筛选和种系编辑。只是像疫苗接种一样，它不会改变人类的本质属性。”
伊利诺伊大学专门从事医学和残疾研究的历史学家桑迪·苏菲安（Sandy Sufian）认同麦克阿瑟的观点，她认为CRISPR技术具有被广泛采用的潜力，因为她觉得它可以节省本该要用于照顾残疾人的资金，而且人们对残疾充满了恐惧心理。但同时她也质疑消除这些病症必然会改善人类生活的想法。苏菲安患有囊胞性纤维症，这种由突变所导致的疾病使得她的肺部细胞更易遭受感染和疾病的侵害。每周她要花费四十个小时的时间来吸入清痰药物、进行锻炼和接受理疗；很多其他患者不得不辞去工作，以保证有足够的时间来进行治疗。尽管苏菲安可以选择通过基因编辑将囊胞性纤维症从种系里剔除出去，但她却没有这样做。“有些非常了不起的东西就源自于遗传病。”她说。
加兰-汤姆森亦深有同感；由于一种被称之为短肢缺陷症的疾病，她的一只手臂只有一半，另外还长着六指。她表示自己很珍视这些体征，她觉得自己可能已经越来越适应这样的现状，比如她非常善于交际，也许是因为觉得自己必须努力工作好让身边其他人感觉舒适的缘故。“任何限制因素都等于为我创造了变通的机遇。”加兰-汤姆森说。
莎士比亚患有软骨发育不全症，这种遗传疾病会导致患者的个头比常人矮，他觉得身患残疾的人能够获得和常人一样的生活满意度。“尽管发育受限，但事业、家庭、友谊和爱情，这些我希望在生命中拥有的一切美好事物，我都实现了。”如果只是为了长高，他并不想修改自己的基因。
残疾权益
正常人总是低估残疾者对于生活的满意程度。尽管相比正常人，身患残疾者的总体生活质量会低少许，但这种差别并不大。一项研究[3]表明，有一半严重残疾者将自己的生活质量定性为“良好”或“极好”。
相比经济或社会支持等其他因素，人们通常也会高估健康状况影响自身幸福感的严重程度。举例来说，一项完成于1978年的研究[4]，将近期因为事故而瘫痪的不幸者与近期彩票中了大奖（金额在5万至100万美元之间）的幸运儿进行了比较。尽管前者对于幸福感的评价比后者低，但两组研究对象对于未来幸福感的预测却近乎相同，遭受不幸事故的人从譬如吃早餐或与朋友交谈这样的日常活动中感受到了更多的快乐。
“在那些与众不同者的心目中，生活意味着什么？这样的设想即建立在对于残疾的偏见之上，很多了不起的科学技术都必须考虑到这一点。”伊利诺伊大学的残疾研究专家伦纳德·戴维斯（Lennard Davis）说，他的双亲都是失聪者。
残疾权益组织中间还流传着这样一句俗语：“没有我们的参与，不要做关于我们的决定（Nothing about us without us）。”他们主张，科学家、政策制定者和生物论理学家应当采取措施，以确保围绕着CRISPR技术的辩论能够反映怎样做才对病人及其家庭最有利，同时确保它在当前和未来都能得到最为人道的运用。
最低限度上，开发CRISPR技术的投资至少应与创新方面的投资相匹配，后者是为了帮助那些已经身患会导致残疾的病症的患者。在决策过程中，作为潜在CRISPR治疗对象而被列入考虑范畴的患者应当被接纳进来参与决策，这一点至关重要。
至于鲁茜·韦斯和她的父亲，他们已经拿定了主意。虽然为了完成一些日常活动，鲁茜必须比同班同学要更加努力才行。但是，当她统治篮球场、练习钢琴或享受高山滑雪时，伊桑·韦斯完全看不到孩子身上有残疾的影子。在他眼中，在凭借自身实力克服重重挑战之后，女儿正在充分享受着生活，他知道自己根本不用改变什么。
参考文献
[1] Skotko, B. G. et al. Am. J. Med. Genet.149A, 2361–2367 (2009).
[2] Korenromp, M. J., Page-Christiaens, G. C.,van den Bout, J., Mulder, E. J. & Visser, G. H. Am. J. Obstet. Gynecol.196, 149.e1–149.e11 (2007).
[3] Albrecht, G. L. & Devlieger, P. J. Soc.Sci. Med. 48, 977–988 (1999).
[4] Brickman, P., Coates, D. &Janoff-Bulman, R. J. Pers. Soc. Psychol. 36, 917–927 (1978).
源于《Nature：Should you edit your children's genes?》2016-2-23
延伸阅读：基因编辑：天使还是魔鬼？
CRISPR技术的迅猛发展使得“定制婴儿”等问题比任何时候都更加迫在眉睫。对特定人群进行永久性的基因“强化”可能会导致社会不公，也有可能被强制使用。
科学家已经发明出可以编辑人类胚胎基因的技术，问题是我们是否该阻止它的发展。
这是一项可以与气候变化相提并论的争论。它所涉及的技术可能会治愈包括抑郁症和艾滋病在内的多种重大疾病，但它却也让人担心会给人类带来一场前所未有的灾难。这项技术叫做“基因编辑”。
基因编辑技术，或者更确切地说，规律成簇的间隔短回文重复（简称“CRISPR”），其基本原理来自细菌对抗病毒的一种机制。它被证明能够用于人类细胞仅仅是三年前的事，但它发展迅猛，就连这个领域中的科学家都感到跟上最新进展是一件吃力的事情。
2015年12月初，世界上基因研究领域的顶尖学者聚集在华盛顿，召开了为期三天的人类基因编辑国际峰会。会议上，学者们探讨了“基因编辑”这项革命性技术带来的科学、伦理和监管问题。这让基因编辑在短短八个月之内第三次成为国际热点话题。
稍早的时候，2015年4月，中山大学的生物学家宣布首次对人类胚胎进行了基因组修改，这引起科学界的轩然大波。
10月，联合国教科文组织在巴黎召开了一次专题研讨会，与会者包括科学家、哲学家、律师和政府官员，他们呼吁在安全性和功效被确切证明之前，应禁止对人类胚系基因进行“编辑”。“对人类基因组的干预应仅可用于预防、诊断或治疗目的，不能用于对后代进行改造。”联合国教科文组织国际生物伦理委员会在一份公告中称。他们指出，后者会“把全体人类固有的和平等的尊严置于危险境地，并且将改写优生学”。
在华盛顿会议结束后发表的声明中，与会者称，“进行任何生殖细胞的基因编辑的临床应用都是不负责任的”，并且“任何临床实验都必须在适当的监管下进行”。
英国《新科学家》杂志在12月5日发表的一篇社论中指出，华盛顿峰会的参与者中有当年推动过阿西洛玛会议的人士，希望他们能够“吸取历史的经验”。
十字路口
1975年，超过150名来自世界各地的著名生物学家在美国加州阿西洛玛（Asilomar）召开了一项会议，围绕DNA重组技术的生物安全性展开了激烈的讨论。
当时，DNA重组技术刚刚兴起，科学家们成功地将两个不同物种的DNA连接起来，通过这一手段，可以把哺乳动物中合成胰岛素的基因转入细菌内，利用细菌快速繁殖的特点，生产提取丰富的胰岛素。
然而，该技术也可以将其他物种的基因引入哺乳动物甚至是人类细胞中，这一可能性引发了科学界对于人工改造人类遗传基因的担忧。通过阿西洛玛会议，科学家们确立了重组DNA实验研究的指导方针，同时就一些暂缓或严令禁止的实验达成共识。
如今，基因工程又走到了一个新的十字路口。
简单来说，最新出现的基因编辑技术能够精确地改变人类的DNA。它能够“关闭”某些基因，也能够给人增加特定的基因。这样的技术以往通常是在科幻影视作品中看到。尽管人为修改人类DNA在现实中也早就不是一件新鲜事，但从没有一项技术能够像CRISPR这样精准和高效地完成这件事。
首先，借用一种无害的病毒，向导RNA、剪切蛋白和替代DNA被输入细胞中。然后，向导RNA和剪切蛋白贴上目标DNA。剪切蛋白将DNA的双链剪断，细胞自身的DNA修复机制马上会启动对DNA的修复，此时作为替代的DNA片段被接入原有的DNA。这样，就完成了对基因的修改。
在实验室中，使用传统的DNA同源重组技术构建基因敲除小鼠不仅操作繁琐、花费昂贵，而且需要耗时1-2年的时间。而使用CRISPR技术成本较低，而且只需要掌握最基本的分子生物学手段便可以在短短3个月内实现基因敲除。
自2012年CRISPR技术被阐明后，科学家已经陆续运用该技术为人类健康与疾病治疗领域带来了诸多福音。实验证明，使用CRISPR技术敲除感染动物细胞的乙肝病毒内的致病基因，可以有效地杀死乙肝病毒，为彻底治疗乙肝带来了希望。细菌的抗药性是人类对抗细菌过程中难以突破的屏障，然而使用CRISPR技术敲除赋予细菌抗药性的基因，能够大大提高抗生素的效用。
因为CRISPR技术的快捷、廉价、适用性广等特点，已经有至少四家基因编辑公司着手于将CRISPR技术转化为临床治疗手段的研究，盖茨基金会和谷歌风投基金这样的重量级投资者也参与其中。
随着CRISPR技术的发展，越来越多的人意识到它不仅可以用于改造病毒、细菌和普通哺乳动物的细胞，人类基因组也可以成为CRISPR的编辑对象。《麻省理工技术评论》于2015年3月5日发表评论文章《定制完美婴儿》，其中就提到科学家已经发明出可以编辑人类胚胎基因的技术，我们是否该阻止它的发展的问题。
人们担心这项技术可能带来“定制化的婴儿”。婴儿在出生前，其基因就可以根据需要进行修改。一些来自父母的遗传疾病可以被消除，但另一方面，父母缺乏的基因也是可以被添加上去的。理论上说，这可能改变孩子的发色、肤色，乃至智商。而且，这些基因上的修改有可能会被遗传下去，最终的效应难以预料。
就在《麻省理工技术评论》的那篇文章在社会上引起巨大反响、各方还在因为伦理问题展开激烈辩论的时候，2015年4月18日，来自中山大学的生物学副教授黄军就的研究组在《蛋白与细胞》（Protein & Cell）上发表论文，首次报道了使用CRISPR技术对人类胚胎细胞进行基因编辑的研究，修复了乙型地中海贫血病的缺陷基因，探索了今后治疗某些遗传疾病的可能。至此，基因编辑人类胚胎的猜想变成了事实。
CRISPR技术的发现者之一、法国微生物学家埃马纽埃尔·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）认为“发现来得有点突然”。同时，她也没有预料到这项技术会引起巨大的争议。
基因编辑技术甚至会导致新的物种诞生。
并未完全关上的大门
“我希望人们不会去追求利用这项技术改变人类特征的想法。”卡彭蒂耶最近表示，“当把它用于治疗和预防目的——而不是用于制造可以在人种中遗传的特征，那么讨论的重点就会是，对于某些特定的疾病，也许进行胚系基因编辑是可以考虑的方式。”
“届时，问题就变成，社会是否想迈出这一步。”她继续说，“从哲学上和社会学上来说，我对此存有诸多疑虑。”
参与华盛顿会议的学者们也达成共识，他们在公告中称“胚系基因编辑带来诸多重大问题”。
他们的担心，包括了基因编辑过程中的“脱靶效应”，即实际发生改变的基因并非实验者的预设。学者们同时指出，“考虑到与其他遗传变异和与环境的相互作用，想要预测基因改变在人群中所带来的有害效应是困难的。”
“一旦将（基因）修改引入了人类种群，遗传的变化将很难被消除，也不会仅仅局限在任何单一的社群或国家。”参与会议的12人在声明中说，“对特定人群进行永久性的基因‘强化’，可能会导致社会不公，也有可能被强制使用。”
在会议过程中，科学家们的确探讨了基因编辑技术用于“强化人类”的可能性。它是否能够把人类改造得对疾病更具抵御能力，或者提高人类大脑的认知能力？与会科学家认为，人们对基因在人类认知水平和其他许多特征中的作用仍然知之甚少，此时不能乱来。
“结论是，怀有敬畏之心。在我们对人类基因池做出任何永久性改变之前，我们应该极为谨慎地行事。”麻省理工博德研究所的艾瑞克·兰德（Eric Lander）这样说。
在这次最新的大讨论中，科学家并没有呼吁完全禁止基础研究层面上对人类胚胎和生殖细胞进行基因编辑。他们认为基础研究的意义是极其深远的。
在声明中，参与者指出，强化基因编辑技术的基础和临床前期研究不应被暂停或终止，而是应在适当的法律和道德监管监督下继续开展。一些正在对疾病进行研究的科学家，担心对基因编辑技术的过多限制会影响到治愈疾病的进展。
简单来说，科学家对于人类遗传基因研究有两个禁区，一是不允许非治疗性的生育筛选，二是不允许对基因做可遗传的人工编辑。华盛顿会议的参与者特别提到，经过基因编辑的早期人类胚胎或生殖细胞不得用于怀孕目的。不过，声明也指出：“随着科学知识的进步和社会认识的发展，对生殖细胞编辑的临床使用应定期重新评估。”
“我们不想把这扇大门一下子关上。”美国加州大学伯克利分校的生物化学家詹妮弗·端娜（Jennifer Doudna）说。
源于《南方周末》黄永明 2015-12-10
延伸阅读：基因剪刀治愈不治之症
英国的研究人员利用编辑基因的技术，首次治愈了一名患有耐药性白血病的儿童。人们有理由对这一突破性的进展感到振奋，但是有关基因编辑的伦理问题仍不会消失。
一岁的蕾拉·理查兹患有复发性急性淋巴细胞白血病，这是一种难以治愈的白血病。
英国的研究人员利用编辑基因的技术，首次治愈了一名患有耐药性白血病的儿童。人们有理由对这一突破性的进展感到振奋，但是有关基因编辑的伦理问题仍不会消失。
英国的一组研究人员最近采用一种新的基因疗法，成功治愈了一名一岁大的白血病患儿。这组研究人员来自英国伦敦大奥德蒙街医院和伦敦大学学院的儿童健康研究所，他们用“分子剪刀”——也称基因剪刀——编辑基因，产生设计的免疫细胞治疗耐药性的白血病。利用基因剪刀来治疗罕见病、疑难病尤其是遗传性疾病既有效，也是当代医学发展的一个方向。不过，基因疗法有多种，仅仅是利用基因剪刀的方式就有多种。
尝试新的疗法
一岁的蕾拉·理查兹(Layla Richards)患有复发性急性淋巴细胞白血病（ALL），是一种难以治愈的白血病。尽管药物化疗能治愈一些白血病，但对于复发性急性淋巴细胞白血病还是束手无策。此前，蕾拉已经接受过化疗，但效果不佳，只能用姑息疗法维持生命。在走投无路之时，大奥德蒙街医院向蕾拉的父母提议可以试用新的基因疗法。这种疗法已经在小鼠身上进行过试验，效果较好。
为了挽救女儿的生命，蕾拉的父母同意了。蕾拉的妈妈莉莎（Lisa）说：“我们不想接受姑息治疗，所以我们要求医生为我们的女儿尝试任何治疗，哪怕是以前没有尝试过的。”而且，治疗方式也经过了医学伦理委员会批准，由掌握这一特定基因修饰方式的法国Cellectis生物科技公司提供经过基因修饰的T细胞。
由于蕾拉患ALL，体内正常的免疫T细胞已经很少，因此需要利用他人（供体）捐赠的健康T细胞。在利用之前，要对供体T细胞进行基因修饰，即用一种基因剪刀——转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）向健康的供体T细胞添加新的基因，将它们武装起来对抗白血病。
TALEN是一种可靶向修饰特异基因序列的酶，它借助于TAL效应子（一种由植物细菌分泌的天然蛋白）来识别特异性DNA碱基对。TAL效应子可被设计来识别和结合所有的目的DNA序列。对TAL效应子附加一个核酸酶就生成了TALEN。TAL效应核酸酶可与DNA结合并在特异位点对DNA链进行切割，从而导入新的遗传物质（基因）。此前，TALEN的特异性切割活性在酵母、拟南芥、水稻、果蝇及斑马鱼等多个动植物体系和体外培养细胞中得到验证。
利用TALEN对供体T细胞中的特定基因进行切割后会呈现两种效应。一是治疗白血病的药物不能损伤和杀灭基因修饰的T细胞，其次这种被修饰的T细胞也被重新编程，因此，输入蕾拉的体内只是去杀灭其体内病变的白细胞。这种被修饰的T细胞称为UCART19细胞。
UCART19细胞由Cellectis公司研发，大奥德蒙街医院的研究人员通过静脉注射，用10分钟的时间把1毫升的UCART19细胞注入了蕾拉的血流中。然后对蕾拉进行隔离，以保护其免受感染，因为这段时间蕾拉的免疫系统非常虚弱。几周后，蕾拉体内的白血病细胞就明显消失。
然而，这并非是治疗的结束。输入的UCART19细胞只是杀灭了蕾拉体内的白血病细胞，下一步还需要接受骨髓移植来重建蕾拉被治疗摧毁的整个血液和免疫系统。经检查，蕾拉的骨髓细胞是健康的，血细胞计数也在恢复正常。未来就是要找到一位配型相同的供者，由其提供健康的骨髓，移植到蕾拉体内以重建蕾拉的造血系统和免疫系统。
有望治疗艾滋病
在利用UCART19细胞治疗白血病之前，采用另一种基因剪刀——锌指核酸酶（ZFN）治疗艾滋病也获得了初步成功。
ZFN又名锌指蛋白核酸酶，并非自然存在，而是一种人工改造的核酸内切酶，由一个DNA识别区域和一个非特异性核酸内切酶构成，其中DNA识别区域有特异性，在DNA特定位点结合，而非特异性核酸内切酶有剪切功能，两者结合可在DNA特定位点进行定点切割。
美国加利福尼亚州Sangamo生物科学公司（Sangamo BioSciences）用ZFN对供体T细胞进行基因修饰，对T细胞上一个基因删除和灭活，这个基因编码的蛋白就是艾滋病病毒（HIV）进入T细胞的结合靶分子，即T细胞受体CCR5-δ32。ZFN修饰CCR5-δ32基因可使其缩短，并导致其有名无实，HIV就难以识别这个T细胞的蛋白分子（大门），从而无法入侵T细胞，由此可以治疗艾滋病。
2014年，Sangamo公司的费奥多·乌尔诺夫（Fyodor Urnov）研究小组对12名艾滋病患者试验，输入经过基因编辑的健康供者的T细胞，有效地抑制了HIV入侵T细胞，有6名患者停止服用抗HIV的药物，说明这种基因编辑疗法初步体现了效果。由于有了初步结果，现在Sangamo公司正在扩大试验，对七十多名艾滋病患者试验这种基因编辑疗法。
受到这种基因编辑疗法治疗结果的鼓舞，Sangamo公司还在扩大基因疗法的战场。2015年10月，乌尔诺夫研究小组报告了他们用ZFN对猴子试验治疗血友病的结果。研究人员对15只猴子注射携带编码ZFN基因和凝血IX因子基因的病毒，以治疗血友病。白蛋白是肝脏大量合成的血液蛋白，ZFN能切割基因组中编码白蛋白的基因，并将一个健康的凝血IX因子基因导入基因组中。结果发现，猴子肝脏开始制造更多凝血IX因子，血液中凝血IX因子增加10%。
乌尔诺夫认为，利用ZFN和TALEN基因剪刀可以治疗多种疾病。例如，白蛋白基因类似人类基因组的一个USB接口，在这个位置也可利用ZFN或TALEN基因剪刀插入其他基因以治疗疾病。
不过，Sangamo科学公司利用基因剪刀治疗血友病还未取得美国食品与药物管理局（FDA）的许可证，只是在2015年9月美国国立卫生研究院（NIH）一个委员会同意开展基因编辑治疗的临床研究，并可能对凝血IX因子基因治疗开绿灯，Sangamo科学公司已经提出申请，如果获得FDA批准，临床试验可望在2016年展开。
更广泛的手段
无论是利用ZFN，还是TALEN基因剪刀治疗疾病，目前还只是在对T细胞的某种基因进行编辑、删除以治疗疾病，是一种间接的基因疗法。更为直接的用基因剪刀切除致病基因的疗法也在试验之中，这就是名为CRISPR-Cas的基因剪刀。
CRISPR-Cas的全称是，成簇的规律性间隔的短回文重复序列。CRISPR-Cas技术是继锌指核酸酶（ZFN）、胚胎干细胞（ES）打靶和TALEN等基因编辑技术后用于定点剪切、敲除特定基因的第四种方法，不仅可以用于治疗疾病，还可能修改胚胎，创造新的物种，甚至创造“超人”。
现在，CRISPR-Cas治疗疾病的一个试验是治疗β地中海贫血。美国加州大学旧金山分校的简悦威教授及其同事在2014年8月5日的《基因组研究》（Genome Research）发表文章称，他们尝试用CRISPR-Cas治疗β地中海贫血获得初步成功。β-地中海贫血是由HBB基因突变引起的，会造成严重的血红蛋白缺乏。全球每10万人中有一人受到这种疾病的影响，目前还没有能够治愈β-地中海贫血的办法。
研究人员先将β-地中海贫血患者的皮肤细胞（成纤维细胞）诱导成为诱导的多能干细胞（iPSC），然后利用CRISPR-Cas编辑技术来纠正HBB特殊位点的DNA序列，即切割双链DNA中HBB突变位点。然后，细胞自身会通过同源重组用正确的核苷酸序列修复DNA。经过基因校正HBB突变之后的iPSC没有检测到脱靶效应，细胞保持着完全的多能性，核型也很正常。之后，研究人员把这些iPSC分化成为红细胞，结果红细胞的HBB表达恢复正常。不过，要将CRISPR-Cas编辑技术真正用于临床治疗β-地中海贫血，还有较长的路要走。
采用CRISPR-Cas编辑技术治疗β-地中海贫血的另一个思路和做法来自中国研究人员。中山大学的黄军就等人，试图用CRISPR/Cas9基因编辑技术对“不能存活”的胚胎（从当地生殖诊所获得，无法生成活胎的胚胎）来改造β-地中海贫血的基因HBB。研究小组将CRISPR/Cas9注入到86个胚胎中，结果显示，有28个胚胎获得了成功的拼接，替换了突变的HBB基因。
然而，这一研究引发了争论。由于CRISPR-Cas尚不能完全准确剪切基因，就有可能对胚胎造成伤害。因此，目前无论是利用CRISPR-Cas技术，还是锌指核酸酶（ZFN）、胚胎干细胞（ES）打靶，以及TALEN等基因编辑技术，都局限在对细胞的基因编辑和敲除上，对于胚胎的基因敲除和剪切，风险很大。而且，这也涉及定制人和重造物种。
源于《南方周末》张田勘 2015-11-15
延伸阅读：修改胚胎基因：设计婴儿的起点？
运用现有技术对人类胚胎进行基因组修改，有可能为后代带来无法预测的后果。中山大学黄军就等人的研究只是一个开始，今后可能还会有更多的同类成果发表出来。
对于正常人体的基因改造，学术界的分歧一直很大。
2015年3月，生物学家费奥多·乌诺夫（Fyodor Urnov）和他的同事在英国《自然》杂志上发表了一篇文章，称他们的圈子中有一个传言：一项利用基因组修改技术改变人类胚胎的研究很快就要发表出来了。
乌诺夫是最早发明基因组修改技术的人，他所创造出的技术叫做锌指核酸酶（ZFN），这种技术让科学家能够直接改造细胞基因组的某个基因。然而，乌诺夫和同事对最新的进展所表现出的并不是欣喜，而是沉重的担忧：“在我们看来，运用现有技术对人类胚胎进行基因组修改，可能为后代带来无法预测的后果。”
一个月之后，传言中的研究成果果然正式发表出来了。中山大学生物学副教授黄军就的研究组在《蛋白与细胞》（Protein & Cell）上发表论文，报告他们首次对人类胚胎进行了基因组修改。
在他们的研究中，科研人员尝试通过修改人类胚胎基因的方式，来避免一种致命的疾病——乙型地中海贫血。他们一共实验了86个胚胎，其中有28个获得了成功。研究者称，他们所使用的是不能成活的胚胎，也就说这些胚胎并不会诞生婴儿。然而，这项研究仍然不出意料地引起了生物学家们的巨大争议，有人称这可能是人类走上设计婴儿的“滑溜斜路”的起点。
领域内的科学家估计，黄军就等人的研究成果只是一个开始，今年内可能还会有更多同类研究发表出来。伦敦大学圣乔治医学院教授雪莉·霍奇森（Shirley Hodgson）对此评论说：“我认为这大幅度偏离了当前可以被接受的研究行为。”一些研究者呼吁，应当禁止对人类胚胎进行基因组修改。
“简单”修改
黄军就等人在研究中所采用的，是一种近年来新出现的技术——规律成簇的间隔短回文重复（CRISPR）。这种技术的历史最早可以追溯到1987年。
当年，日本的一个研究组在研究大肠杆菌的时候，发现了一个“不同寻常”的事情：大肠杆菌基因组上有许多直接重复的核苷酸序列。他们当时并不理解基因组呈现这种状态的功能是什么。后来，西班牙的一个研究组发现，不仅是大肠杆菌，其他许多微生物的基因组也存在这种规律。
直到2005年之后，多个研究组才将序列重复与细菌的免疫联系起来。他们发现，这些重复的序列常常与外界某些噬菌体的DNA序列是匹配的。它们就像是细菌的一种“记忆”。一旦细菌曾经被某种噬菌体入侵过，它就记录下噬菌体的DNA序列，下次再遇到同一种噬菌体的时候，就能够识别出来。
细菌体内有很多与外来DNA同源的DNA序列，当有外来DNA入侵时，细菌体内的同源DNA序列就转录激活形成复合体，特异性靶向外来DNA序列，通过一种名为CAS9的蛋白将外来的DNA序列进行双链剪切，从而防止外来DNA在细菌内表达，影响细菌自身的生存。
这些发现让科学家们想到，可以人为地利用相同的原理对动物细胞的基因组进行修改，由此诞生了CRISPR工具。在它之前，科学家已经发明了两种工具，一种是锌指核酸酶，一种是转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）。在这些方法的帮助下，基因敲除的小鼠在实验室中已经十分常见，也有研究者希望通过基因组修改的技术来治愈艾滋病。
到目前为止，三种工具中最简单易行的就是CRISPR，它曾在2013年被美国《科学》杂志当作年度科学突破的成果来进行介绍。其他两种工具都需要制造特定的蛋白来靶向特定的基因序列，而CRISPR并不需要，因为它只是利用了RNA和DNA的配对。
CRISPR有多简单？《MIT技术评论》是这样介绍的：“任何懂得分子生物学技巧并知道如何处理胚胎的科学家都能做这件事。”
但是，CRISPR带来的结果并不是完美的。科学家在猴子身上的实验就显示，CRISPR在受精卵中删除或废掉一个基因的有效率是40%，而如果要做特定的修改，有效率更是低至20%。黄军就等人在人类胚胎的实验中，有效率大约也只是30%。许多时候，“脱靶”的情况会发生，实际发生改变的基因并非实验者的预设。他们认为这样的结果表明，要将此项技术用于医学实践，还存在很大的障碍。
观点分歧
据报道，黄军就的研究组最初将论文投稿到英国《自然》杂志和美国《科学》杂志，均遭到拒稿，部分原因就是稿件遭到了伦理层面的反对。
对于人体的基因改造，学术界的分歧一直很大。支持者，如达特茅斯学院的伦理学教授唐纳德·格林（Ronald Green），认为对人类基因进行修改并没有那么可怕，而且它能够解决很多医学问题。他设想，当人们“从基因层面制造婴儿”之后，就不会再有孩子一出生就要面临一生的疾病困扰。“为什么我们可以做到改变问题基因的时候，一个小孩还要与阅读障碍症抗争呢？”格林在2008年的一篇文章中写道。
随着科学家对人类基因组了解程度的增加，基因组修改可能还会解决比阅读困难症更为严重的问题，比如血友病、镰刀状细胞贫血和某些癌症。在格林看来，人类的未来就像是1997年的电影《千钧一发》所表现的那样，人们可以通过基因组修改来获得完美的婴儿。
然而，与科幻的想法相左，世界上越来越多的国家在禁止人类胚胎的基因组修改实验。到2014年，欧洲22个国家中有15个禁止了修改人类胚系。美国没有明令禁止，但美国卫生研究院（NIH）明确表示当前不会鼓励修改胚胎基因的实验项目。一些科学家也在呼吁更多的国家禁止修改人类胚系。
科学家们所担心的一点在于，由于现在对于胚胎基因组修改的质量控制具有很大困难，所以在修改基因时人们并不能确定实际效果是怎样的。很多有害的效果可能在婴儿出生后才能被发现，甚至于出生后很多年才会慢慢展现出来。
“中国研究组所发表的论文是第一个追问CRISPR方法是否有效的研究，他们得到的答案是非常模棱两可的。是的，这些方法可以做，但并无效率，而且还存在一些问题。”英国弗朗西斯·克里克研究所的教授罗宾·贝奇（Robin Badge）评论说。
“在过去，监管部门所批准的所有基因疗法研究都是在体细胞上做的，不是在胚系上做，因为胚系研究具有潜在的不可预测性和遗传效果。”霍奇森说，“这些研究者（黄军就等人）发现了一些‘脱靶’突变，就明显属于这种情况中另一担心的一个方面。”
在接受《自然》杂志采访时，黄军就表示，他的工作是想要向世界展示他们的数据，让人们了解到CRISPR方法究竟能做到什么，而不是毫无数据地做假设性讨论。
当初与乌诺夫联名发表评论呼吁停止人类胚胎基因组修改实验的生物学家爱德华·兰菲尔（Edward Lanphier）在看到论文后则表示：“这更强调了我们之前说过的话：我们需要暂停研究，并对我们的前进方向做一个广泛的讨论。”他担心会有更多的科学家在黄军就等人工作的基础上进行实验和改进。另有研究者担心，如此下去，或早或晚会有人创造出基因组修改的婴儿。
兰菲尔和他的同行在《自然》杂志的文章中提出，“所有讨论和未来研究的一个关键是，清晰区分开在体细胞和在生殖细胞中所做的基因组修改。对于不鼓励人类胚系修改和让公众了解二者的区别来说，科学共同体自愿中止研究可能是一个有效的途径。”
目前，黄军就的计划是，用成人体细胞或动物模型来进一步研究如何减少“脱靶”突变。
源于《南方周末》黄永明 2015-05-08