基因检测:我们真的想知道结果吗?

克罗的母系亲属中有多人都患了癌症,为什么癌症几乎让整个家族全军覆没呢?为此他也做了一次基因检测;但是,如果在没有治愈之方时,即使能够提前知道了结果、又有什么好处呢?

这是我永生难忘的通话之一。我妈妈的大哥、我们家的实际领袖约翰(John)舅舅打电话告诉我他得了前列腺癌。那是2006年的冬天,当时我们还没充分意识到他病情的严重性,但很快他的身体明显变得非常糟糕。他一年内就去世了,享年64岁。

在约翰舅舅的诊断出来后不久,他的两个弟弟也接受了前列腺癌检查,发现他们也患有这种病。艾伦(Alan)舅舅又活了10年,但去年年初,他在与食道癌抗争了很短一段时间后去世了,那时他刚过完59岁生日没几周。比尔(Bill)舅舅排行老二,他也康复了,但后来他的一个肾上长了一处恶性肿瘤,上个月做了单侧肾切除手术。

我们家族的人都坚信自己会受到这种遗传性诅咒的折磨。在我们了解到前列腺癌和卵巢癌之间存在明显的基因联系后,这种信念更加根深蒂固——1984年,我母亲死于卵巢癌,当时我出生才9个月,而她只有35岁。

当约翰舅舅去世时,我从未想过我自己也可能死于癌症的命运;和大多数20多岁的人一样,死亡距离我非常遥远。但随着时间流逝,我开始思考自己是否可能遗传到了这种病的致病基因。直到3年前,当我搬到纽约,为英国《金融时报》进行有关医保的报道时,我才发现了找到这类答案的可能——接受遗传性癌症基因检测

遗传检测是个利润丰厚的行业。去年,该行业成立最久、声望最高的巨数遗传公司(Myriad Genetics)在遗传检测方面创收6.32亿美元,其中包括分析28个基因(相关基因缺陷可能导致患癌风险上升)的“我的风险”(myRisk)检测。以我为例,与我关系最大的基因是BRCA1和BRCA2。其中任何一个基因出现有害变异的男性,罹患恶性前列腺癌的风险都会大大上升。


海斯家族:大卫•克罗的母系亲属

每5个患有卵巢癌的女性中就有一个人在这类基因上出现了变异。2013年,女演员安吉丽娜•朱丽(Angelina Jolie)在进行巨数遗传检测后接受了预防性双侧乳腺切除术。她的检测结果表明,她在BRCA1基因上存在变异,这大大增加了她罹患乳腺癌和卵巢癌的风险。随后她接受了卵巢和输卵管切除手术。

想要进行遗传检测的人,第一步是寻求遗传咨询师(Genetic Counsellor)的帮助。遗传咨询师是指通过梳理个人的家族遗传史来发现患病风险的科学家。我的咨询师是巨数遗传的谢利•卡明斯(Shelly Cummings),不过其他咨询师在医院或学术机构工作。卡明斯多次打电话问我关于每个诊断出癌症的家庭成员的情况:第一个肿瘤出现在体内什么位置?扩散了吗?是否已死于那个肿瘤?从确诊到去世经过了多久?

最终她绘制了详细的家族图谱。男性以方块代替,女性以圆圈代替。被诊断出癌症的人打上了阴影,而死于癌症的人则用一条斜线划掉。我母亲这边的海斯(Hays)家族情况堪忧。在7个核心家庭成员中——父母和5个孩子——5人被诊断出患有某种癌症,其中只有一人逃过一劫。

我的姨妈阿尔玛(Alma)是海斯家5个孩子中唯一一个从未诊断出癌症的人。她的母亲、我的外婆也死于癌症。她不用看图谱也能体会到那种失去的痛苦。“看着所有照片,发现自己差不多是唯一一个还活着的人,”她说。“这很可怕,你会问自己为什么老天爷没有像摧毁我们家一样摧毁其他家庭。”

阿尔玛姨妈62岁了,去年在艾伦舅舅去世后不久,她曾经考虑过接受遗传性癌症检测,并且找到了一名遗传咨询师。但是她没有完成检测。“我那时很恐慌,我身体的一部分现在仍然觉得应该做检测,但我已经安于现状了。如果我得了癌症,那就得了。我身体的一部分不想知道结果。可能就是运气不好而已。”

遗传性癌症检测必须由医疗专业人士下单,因此我被转给了干练的肿瘤学家朱莉娅•史密斯(Julia Smith)。她从业30多年,在纽约大学朗格尼医学中心(NYU Langone Medical Center)执业。在她的候诊室里,我就像个骗子,周围坐的都是病情严重的病人,但在看完我的家族图谱后,她给出了一个连我都听得懂的医学意见:“哇。”

史密斯医生给我抽了几管血,然后放在泡沫信封里,快递到巨数遗传位于盐湖城(Salt Lake City)的总部。由于摩门教为了给逝者洗礼而对追踪血统一事颇有执念,盐湖城成了基因科学的中心。每天有成千上万份myRisk检测样本送达该公司的实验室,被贴上条形码后,进入机器人生产线,接受856个步骤的检测:DNA从血液中提取出来,之后放入一个巨型测序仪——看上去和IBM很久以前的超级计算机差不多。

该公司分别对28个癌症相关基因进行逐个分析,从而得出一个原始基因序列,再与“正常”基因进行比对。每个人的基因序列都和参考基因有所不同,但是巨数遗传把所有变异归为3类“恶性(deleterious)”变异,意味着这类变异已经证实会增加个人患癌概率;“良性(benign)”变异,已经证实不会增加患癌风险;或“不确定(uncertain)”变异,意味着尚未得出结论。

巨数遗传的首席医学官乔纳森•兰开斯特(Johnathan Lancaster)出生于威尔士,是一名肿瘤学家。他形容这一分类阶段为“技艺(artistry)”,称这一步出错的几率最大。“现在我们任何一个人都可以买到测序仪,大概不出一个星期就能搞明白如何安装并操作机器,这样一来我们把DNA放进去就可以得到DNA序列了。”他表示,能明确指出某一变异是否危险要难得多

兰开斯特医生把一个人的基因序列比作一本厚书,并把人的身体形容为一台DNA“阅读机(reading machine)”。每个“字(word)”都会向人体发送信号,以生成维持人体健康运转所需的特定蛋白质。但问题是我们大多数人的基因中都充斥着打字错误或拼写错误;按照严重程度,这些错误可能导致包括癌症在内的多种疾病。

良性或无害变异就像是把“工具(tool)”打成了“土具(toal)”,根据上下文可以轻松理解。兰开斯特医生解释称:“DNA阅读机可能会卡壳,迟钝一会,但最终还是会生成蛋白质。”当拼写错误,即变异更严重时,就会出现问题,比如把“工具(tool)”写成了“江具(toql)”。他表示,在这种情况下,“阅读机可能就读不出来了,因此不能正确地生成所需蛋白质”。这种错误可能会带来致命后果。

在基因检测出现后,争议随之而来。1994年,当巨数遗传的创始人马克•斯科尼克(Mark Skolnick)发现BRCA1基因序列时,曾有评论人士自信地预测这会导致定制婴儿的出现,由此带来新一波优生学(eugenics)浪潮。还有人谴责巨数遗传为BRCA基因申请专利的决定——此举令该公司独享测试基因缺陷的权利,并有效垄断了这一市场,直到2013年美国最高法院终结了该公司维护其知识产权的长期战斗。

未来几年,这场争论将变得更加激烈。距离人类基因组解码已经过去了16年,但直到如今该项目才开始破译重大的科学发现,包括与癌症和其他疾病相关的基因缺陷,以及新研发的针对这些疾病的精准施药。多国政府参与了这场数据掘金潮,建立了巨大的基因信息库。学术机构也加入其中。它们往往由大型制药商和谷歌(Google)等科技公司的运算能力提供支持。人们希望通过处理数据,发现可能预测疾病的生物学线索,即“生物标志(biomarkers)”。

硅谷公司Grail致力于研发基因测序,以期在肿瘤DNA发展为晚期前尽早发现其碎片。凭借这个使命,该公司已从比尔•盖茨(Bill Gates)和杰夫•贝索斯(Jeff Bezos)等投资者手中融资11亿美元。“终极目标是仅通过血液检测、实现癌症的早期筛查,”位于纽约的纪念斯隆凯特琳癌症中心(Memorial Sloan Kettering Cancer Center)的肿瘤学家佩德拉姆•拉扎韦(Pedram Razavi)表示。他于上个月展示了Grail技术的临床实验,好评如潮。

如果Grail这样的努力最终大获成功,那么有朝一日所有人都能定期筛查癌症,这将不再是遥不可及的事。但图了什么呢?迄今为止,疾病检测的能力正在超越发现新疗法的速度,这便指向了一种令人不安的未来——我们知道自己会早逝,但却无能为力


英国首席医学官萨利•戴维斯

在不久前的年度报告中,英国首席医学官萨利•戴维斯(Sally Davies)承诺“让遗传学的梦想覆盖尽可能多的人”,敦促医生和管理者普及变革性的基因技术应用。但是,在我去年年末采访她时,她明显担心对健康人广泛应用基因检测将导致一代人出现“疑病症(worried well)”。她告诉我,无病症的患者(asymptomatic patients)可能拿着30页的复杂数据,不停地轰炸他们的全科医生,要求花费巨额费用对各种病痛进行推测性的检查。这种现象会进一步威胁英国国民医疗服务体系(National Health Service)已然捉襟见肘的财务状况。

戴维斯医生还警告会出现信息过量:病人将发现数不清的基因缺陷,但医生很难告诉他们这些缺陷意味着什么。“我已经算相当了解基因组了,都无力应对,”她称。“我们将不得不向公众解释,外面有很多不负责任的人给了你数据,可他们不懂这些数据,而身为医生的我们又解释不了。

此外,戴维斯医生表示,一些病人有可能会利用基因检测结果作为放弃健康生活的借口。这可能会破坏多年来相关部门对公众普及的有关饮酒、吸烟和高热量食物危害的健康宣传。

距我初次登门后刚过一周,史密斯医生的办公室联系我安排咨询。我的检测报告的首页顶端印有一行绿字,上面写着:“结果,阴性。没有发现具有临床意义的变异。(Result, negative. No clinically significant mutation identified.)”史密斯医生很快指出,这并不是说没有危险。“这并不意味着你不会得癌症,只是你没有我们现在已知的遗传性癌症综合征,”她告诉我说,“你应该接受更密切的跟踪,因为根据你的家族病史,你身上存在我们尚不了解的基因关联的可能性较大。”她建议我立即开始进行前列腺癌筛查。

原来,即使我的BRCA变异检测结果显示阳性,她的建议——即早期筛查——也会一模一样。我不禁问一句,为什么要接受检测呢?或许是因为假如我的结果呈阳性,我就可以提醒阿尔玛阿姨和我的表亲们去做个检测,看看他们是否也携带这种基因缺陷。那些有孩子,或者正计划生孩子的人可能也想检测一下自己是否有患病风险。此外,知道了自己是否存在基因变异,一旦未来被诊断出癌症,有助于你的医生决定采取哪种治疗方案。

但是很多肿瘤学家都告诉我不用担心。“这些基因可能是你的家族病史的根源,但即使你出现了变异,事实上你也没别的什么办法,”纪念斯隆凯特琳癌症中心的基因业务主管肯尼思•奥菲特(Kenneth Offit)表示。

奥菲特对我做的巨数遗传检测——即一个“多基因包(multi-gene panel)”检测大量基因缺陷,而不只与前列腺癌有关——格外不满。他倾向于“点菜式(à la carte)”检测,即医生只检测那些与个人家族病史直接匹配的基因缺陷

巨数遗传检测中最具有争议的基因或许要算CDH1。该基因出现变异的人有极高风险罹患胃癌:差不多70%的概率,而普通人罹患胃癌的概率为0.6%。即使病人没有患有胃癌的家属,一些肿瘤学家也会建议其预防性地摘除整个胃——该手术将把食道直接连在小肠上,这将改变病人的一生。一些医生认为这是完全没有必要的过激反应。

跟全基因组测序相比,上述多基因包只是沧海一粟。全基因组测序要检测将近2万个基因,可以发现与大量疾病有关的基因缺陷。如果分析正确,其结果可以预测一个人是否可能罹患多种疾病。

近年来基因检测的价格大幅下降,从10年前的1000万美元降至如今的1000美元出头。今年早些时候,测序仪制造商Illumina表示,估计可以进一步把成本削减至100美元,使发达国家几乎所有人都能买得起。

今年4月,23andMe成为了美国首家获得监管机构批准的公司,可以直接面向消费者(direct-to-consumer, DTC)出售基因检测服务。其检测结果可以预测人们是否易患帕金森病(Parkinson's)和阿尔茨海默症(Alzheimer's)等10种疾病。该公司对测试试剂盒的收费是199美元,可以网上下单。谷歌(Google)创始人谢尔盖•布林(Sergey Brin)的前妻安妮•武伊齐茨基(Anne Wojcicki),是该公司的联合创始人之一。

检测者要做的只是在采样管内吐入口水,再把采样管寄出。但鉴于目前尚无延缓或逆转阿尔茨海默症的疗法,那知道了又有什么意义呢,特别是知道后可能导致你的人生悲哀而痛苦?保持愉悦的不知情多好?

奥菲特医生表示,“医疗福利(medical benefit)”与“个人效用(personal utility)”不同。他称,阿尔茨海默症可能无药可治,但这并不意味着人们不能为病发后的看护提前储蓄,或是选择购买长期保险。(不过,我怀疑是否有保险公司愿意给自己下套,向早晚会生病的人出售保险。)

不过,我所做的测试——也是目前所有基因测试——的最大局限在于,它所绘制的结果仍然相当不完整。基因科学有点像我们对于外太空的理解:我们现在对外太空的了解远远超过过去,但仍然只是真实情况的一小部分。很多科学家都认为,目前被归为无害或良性的基因变异累积起来,实际上可能是导致疾病的主因。所有这些被认为无害的解读错误,那些把“工具”写成“土具”的错误,也许累积下来最终会伤害我们。

我还没碰到过哪个肿瘤学家认为我们家高得出奇的患癌率只是巧合,也没有谁认为我得到的阴性结果在某种程度上让我脱离了危险。相反,他们都认为其中存在某种目前尚未发现的基因联系。奥菲特医生警告称,“你是躲不过你这样的家族病史的。”

但是我现在发现我从未真的想知道自己是否会生病。在经历了这一切后,我现在坚定地站在“知道有什么意义呢?”阵营。我考虑的是另一个问题:为什么癌症几乎让整个家族全军覆没呢?为什么是我家呢?虽然现代基因学取得了诸多奇迹,但我尚未找到答案。

源于 英国《金融时报》 2017年7月20日 大卫•克罗

 

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