自贺建奎于2018年11月26日高调宣布全球首例基因编辑婴儿诞生之后，立刻引起了举世关注与震惊、以及随之而来的激烈争论与谴责。《新英格兰医学杂志（NEJM）》也于2019年1月16日在线刊发三篇探讨基因编辑婴儿事件的文章，从不同角度探讨基因编辑的未来发展与监管策略。本文由相关领域的知名科学家共同撰写，他们的评论代表了基因编辑学术界的声音。
中国科学家贺建奎近期宣布一对在体外受精（IVF）过程中经过基因组编辑的双胞胎已经出世，但由于他将这一新兴但强大的生物技术过早应用于临床，因此招致了广泛谴责。贺建奎可以声称自己是将CRISPR-Cas9基因组编辑技术用于人类胚胎的第一人，但他将会因肆无忌惮地蔑视科学、临床和伦理标准而永远被人记住。
CRISPR-Cas9首次出现在科学文献中仅仅是7年前的事1，它是一种可编程、序列导向、RNA引导的核酸酶，人们对该技术的快速接纳改变了生物医学研究，并有望在镰状细胞贫血、先天性失明和肌营养不良等疾病的基因修复策略中得到临床应用。现有监管框架已针对采用病毒载体的体细胞基因疗法试验积累了数十年经验，应该可以有效平衡科学的严谨性、患者的安全性和体细胞基因组编辑试验的创新性。只要优先考虑患者福祉，通过体细胞基因组编辑来治疗疾病就不会引起什么伦理问题。优先考虑患者福祉的承诺远远胜过医疗风险。
对早期人类胚胎进行基因组编辑引起了极大关注，因为它可导致生殖细胞系发生可遗传的变化。然而，尽管胚胎编辑的全世界首次应用存在严重缺陷（尤其是未能解决临床需求缺口），并促使人们呼吁暂停或完全禁止胚胎编辑，但我们认为，如果我们不再探索和审议怎样更负责任地使人类利益最大化，将是不明智的。
胚胎编辑带来了科学和伦理障碍。2015年，关于基因组编辑已应用于体外人类胚胎的首份报告发布之后2，美国国家科学院、工程院和医学科学院，英国皇家学会和中国科学院召开了第一届人类基因组编辑国际峰会，讨论了体细胞-组织编辑和涉及配子或胚胎的生殖细胞系编辑所引发的科学、社会、伦理和监管问题。组织委员会认识到，通过体细胞-组织编辑治疗疾病的临床应用已逐渐向我们逼近，并支持对人类胚胎的基因组编辑进行进一步研究，旨在探索人类早期发育，并确定通过基因组编辑治疗儿童遗传病时的保真度。委员会强烈指出，后者的任何临床应用均为时过早且不负责任，并呼吁国际组织做进一步审议，推动建立统一的科学和伦理框架，并确定如果有临床适应证的话，其中哪些可获得许可。
第二届人类基因组编辑国际峰会在美国国家科学院和医学科学院、英国皇家学会及香港科学院的主持下，于2018年11月在香港召开，基因组编辑双胞胎出世这一令人震惊的消息成为会议上人们关注的焦点。组织委员会重申“临床实践所需的科学知识和技术要求仍有太高的不确定性，风险仍然太大，因此目前不可对生殖细胞系编辑开展临床试验（the scientific understanding and technical requirements for clinical practice remain too uncertain and the risks too great to permit clinical trials of germline editing at this time）”，贺建奎的报告“令人深感不安……不负责任，而且不符合国际规范（deeply disturbing…irresponsible and failed to conform with international norms.）”。
2018年峰会还强调了过去3年取得的科学进步，这些进步产生了脱靶突变发生率趋于零的极精准编辑技术，以及可避免DNA双链发生潜在有害断裂的新型碱基编辑方法。伦理领域同样取得了进步。有60多个研究团体报告了基因组编辑的科学和伦理现状，基本上一致认为临床胚胎编辑为时过早3，但一些团体认为可将其用于有风险的夫妇，从而避免将遗传病传给下一代。这一潜在应用的基础是特定临床用途获得更深入的科学理解和更广泛的社会认可。
在科学方面，任何转化途径都需要制订标准，以定义靶位疗效和潜在脱靶有害突变。细胞和模型生物的功能评估对于进一步阐明毒性风险至关重要。对早期胚胎单个细胞的不完整或不一致编辑称为嵌合。在人类胚胎的基因组编辑方面，我们需要就最有效减少嵌合的技术形成共识，目前未解决的问题包括如何最好地标准化临床方法，如何在临床实践前确保医师的专业技能，以及对于使用这些方法后出生的孩子，如何在尊重其隐私的情况下进行监测。
这些方法被证明安全、有效之后，还有一些关于成本、可及性和社会公正方面的难题需要解决。还有一个问题是，我们是否需要设立一个具备专业知识的许可或监管机构，负责评估特定基因改变的性质、临床需求、相关临床前数据和临床方案。
在伦理方面，几乎所有的审议机构都呼吁公众广泛参与对各种应用的审议，他们建议根据行使监管管辖权的国家或地区所做的决定，只有在科学和社会问题得到充分解决的前提下，才能对人类胚胎进行基因组编辑。
最令人担忧的是通过基因编辑赋予胎儿与避免疾病或保持健康无关的优势性状。优化智力、记忆力、创造力、勇气或力量等的努力引发了人们对人种改良学的恐惧，以及涉及社会公正的棘手问题。如果获得许可，这种干预措施是否只有少数特权阶层可及，从而加剧不平等？那么，对可能带来心血管疾病、卒中、痴呆和癌症风险或传染病易感性（贺建奎实验的目标是获得对HIV的抗性）的基因进行潜在的有利编辑又如何呢？这方面的风险-获益平衡（risk–benefit balance）很难计算，大多数研究团体已经得出结论，这样的权衡取舍目前无法做出合理解释，至少在对基因和基因变异有更广泛的了解之前是如此。
这使得预防毁灭性遗传病（prevention of devastating genetic conditions）成为生殖细胞系基因组编辑最有吸引力的潜在应用。目前已知有成千上万的此类疾病是由符合孟德尔遗传定律的罕见基因变异体引起，并且我们已对疾病等位基因充分了解，恢复成健康人群的常见形式也不太可能造成伤害。当夫妇双方均携带纯合隐性疾病等位基因，或者一方携带纯合常染色体显性疾病等位基因（如亨廷顿病）时，基因组编辑是生育出与他们有基因关联的健康孩子的唯一希望。虽然此类病例总体上非常罕见，但当某一社会或地理群体的疾病等位基因频率较高时，疾病会发生聚集。此外，这些家庭从未因疾病罕见就停下寻求医疗解决方案的步伐；事实上，推动人们积极探索病毒基因疗法的超级孤儿疾病远比人类胚胎基因组编辑可以解决的许多单基因疾病更罕见。
另一个更常见的挑战涉及有一定风险将常染色体隐性或显性遗传病传给下一代的夫妇，有人认为对他们而言基因组编辑并不必要，因为IVF联合植入前基因诊断（PGD）可识别无病胚胎。遗憾的是，在大多数此类情况下，PGD未能帮助这些夫妇生出健康的孩子。许多胚胎不适合移植，因为它们有遗传病或质量差。此外，在某些女性中以及某些影响生育力的遗传病中，可获得的胚胎很少。来自欧洲人类生殖及胚胎学会联合会（European Society of Human Reproduction and Embryology Consortium）的数据显示，2011—2012年，PGD预防单基因疾病的成功率为20%4。Béclère-Necker医院的PGD中心报告，在进行了卵母细胞采集的周期中，仅有18%成功活产，而在经历多个周期的夫妇中，健康婴儿的总出生率仅为27%5。相当大比例（27%）的PGD周期未产生可移植的无病可存活胚胎。
常染色体显性疾病（如强直性肌营养不良、亨廷顿病和1型神经纤维瘤病）是PGD的常见适应证。对于这些情况的失败率更高，因为预计只有50%的胚胎无病。应用基因组编辑可以挽救携带异常等位基因，但其他方面而言可存活的胚胎，因此该方法理论上将健康婴儿的出生概率翻倍。此外，在人体发育的极早期阶段进行基因组编辑可比体细胞疗法更有效地消除遗传缺陷：它不仅治疗个体，还将消除后代的这一疾病。在某些情况下（如影响运动神经元的疾病或脑部疾病），婴儿出生时应用体细胞疗法为时已晚。
无亲缘关系的两人所生后代患遗传病的风险估计为1%～4%。直接面向消费者的基因组学在兴起，全基因组测序的成本在下降，面临风险的夫妇必然会寻求未来任何能够帮助其拥有健康孩子的基因干预措施。此外，随着常规治疗和体细胞基因疗法的日益成功，将有更多患遗传病的人活到生育年龄，并且希望拥有自己的健康孩子，避免将疾病基因传给后代。生殖细胞系基因组编辑可能最终会被证明是更高效且有效的疾病消除手段。
基因组编辑如果被确定是安全的，其预防遗传病的前景将获得公众广泛支持，之前发布的民意调查和公众参与已证明了这一点。然而，人们强烈反对通过基因组编辑来增强人类性状，这表明获得许可的方法在应用时须经监管，避免误用。从长远来看，最能防范基因组不当编辑的因素可能是影响智力等性状的想法难以成真，因为这些性状来自多个基因和环境之间的复杂相互作用。我们对这种复杂性的无知可能终将保护我们免受人类傲慢所害。
参考文献
1. Jinek M, Chylinski K, Fonfara I, Hauer M, Doudna JA, Charpentier E. A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science 2012;337:816-821.
2. Liang P, Xu Y, Zhang X, et al. CRISPR/Cas9-mediated gene editing in human tripronuclear zygotes. Protein Cell 2015;6:363-372.
3. Brokowski C, Adli M. CRISPR ethics: moral considerations for applications of a powerful tool. J Mol Biol 2019;431:88-101.
4. De Rycke M, Goossens V, Kokkali G, Meijer-Hoogeveen M, Coonen E, Moutou C. ESHRE PGD Consortium data collection XIV-XV: cycles from January 2011 to December 2012 with pregnancy follow-up to October 2013. Hum Reprod 2017;32:1974-1994.
5. Steffann J, Jouannet P, Bonnefont JP, Chneiweiss H, Frydman N. Could failure in preimplantation genetic diagnosis justify editing the human embryo genome? Cell Stem Cell 2018;22:481-482.
源于《NEJM》
附：NEJM连发三文，反思贺建奎基因编辑事件
周巍（MD Anderson Cancer Center, Houston, USA）
“一石激起千层浪”也许远不足以形容中国科学家贺建奎在2018年11月26日高调宣布全球首例基因编辑婴儿诞生后引起的举世震惊，以及随之而来的激烈争论与谴责。贺建奎随后被《自然》杂志评为2018年十大人物之一，该事件也被包括《环球科学》在内的多家媒体选入2018年十大科学新闻。
新华社于1月21日公布，广东省初步查明“贺建奎为追逐个人名利，自筹资金，蓄意逃避监管，私自组织有关人员，实施国家明令禁止的以生殖为目的的人类胚胎基因编辑活动”。
这一调查结果的公布，无疑又将媒体的注意力聚焦于已逐渐淡出公众视野的“基因编辑婴儿事件”。
其实，科学界并没有停止反思与讨论。《新英格兰医学杂志》（NEJM）于1月16日在线刊发三篇探讨贺建奎基因编辑婴儿事件的文章（2月28日正式发表），撰稿人包括人类基因组编辑领域的知名科学家、临床医师及法律和伦理学家，从不同角度探讨基因编辑的未来发展与监管策略1-3。我们在此介绍这三篇文章的主要内容。
更多细节浮出水面
Lisa Rosenbaum是波士顿布里格姆和妇女医院的一名心脏科医师，也是NEJM的特约记者。因其长期与患者接触的一线经历和广博的知识面，再加上敏锐和深入的洞察力，近9年来，她为NEJM撰稿40余篇，探讨了医患之间存在的困境与各种棘手的伦理学问题。这次，她撰写了《基因编辑之未来——向科学与社会共识前行》（The Future of Gene Editing—Toward Scientific and Social Consensus）一文。文章开篇介绍美国加州大学伯克利分校Jennifer Doudna教授在2018年感恩节后一天收到了一封令人震惊的电邮，标题为“婴儿出生了”（Babies born）。Doudna是CRISPR技术的发现者之一及该领域的领军人物。她收到的这封电邮来自贺建奎。在向全世界宣布首例基因编辑婴儿诞生的3日前，贺建奎以这种方式向她证实她长期以来的噩梦终于成为现实。自2012年CRISPR技术问世以来，Doudna一直担忧在缺乏合理监管及风险考虑的情况下，会有科学家通过一系列鲁莽、不计后果且设计拙劣的实验过早地将CRISPR技术应用于临床。这样的预言不幸成真时，没有多少人的心情会是轻松的。
法学博士R. Alta Charo是威斯康星大学法律及生命伦理学教授。她在美国国家科学院和美国国家医学院共识研究委员会担任联合主席，并监督了美国国家学院2017年关于人类基因组编辑报告的起草。在贺建奎参加的去年11月底举办的第二届人类基因组编辑国际峰会（下称“第二届峰会”）中，她是组委会成员之一。在《“流氓”与生殖细胞系编辑的监管》（Rogues and Regulation of Germline Editing）一文中，Charo教授披露在峰会前一天晚上，组委会成员Doudna、Robin Lovell-Badge、Patrick Tam和她与贺建奎共进晚餐。他们试图了解贺建奎做了些什么，以及为什么要这么做。但是贺建奎的回答无法让人心安。在Charo看来，他的一意孤行更多是出于想要成为Robert Edwards （试管婴儿之父，2010年诺贝尔生理或医学奖得主）那类名人的强烈欲望。
NEJM的第三篇文章《风暴过后——探索负责任的基因组编辑之路》（After the Storm—A Responsible Path for Genome Editing）由George Q. Daley、Robin Lovell-Badge和Julie Steffann共同撰写。作为相关领域的知名科学家，他们的评论代表了基因编辑学术界的声音。Daley是美国哈佛医学院院长，在干细胞科学和癌症生物学领域是国际知名的领军人物。Lovell-Badge是英国弗朗西斯·克里克研究所干细胞生物学和发育遗传学实验室负责人，哺乳动物Y染色体上决定性别分化基因SRY的发现者之一，也是第二届峰会组委会成员，并在贺建奎峰会报告结束后作为主持人、主持问答环节。Steffann为法国巴黎笛卡尔大学遗传学教授，法国巴黎内克尔儿童疾病医院遗传系医师，以研究线粒体DNA疾病及其对人类早期胚胎的影响而知名。他们的文章介绍了2015年第一届人类基因组编辑国际峰会（下称第一届峰会）召开的背景。在中国中山大学科学家黄军就发表了在人类三核受精卵中进行CRISPR/Cas9介导的基因编辑实验结果后，美国国家科学院、工程学院及医学院，英国皇家学会，以及中国科学院联合召开了第一届峰会，对体细胞组织编辑和涉及配子或胚胎的生殖细胞系编辑引起的问题进行了科学、社会、伦理及监管方面的讨论。当时，组委会强烈声明在现阶段对人类胚胎进行基因组编辑的任何临床用途都是不成熟且不负责任的。2018年第二届峰会上，在贺建奎发表报告后，组委会再次重申现阶段临床实践所需的科学理解及技术要求仍处于极度不确定状态，风险过高从而不能允许进行生殖细胞系编辑临床试验。
三篇文章的作者都明确表达了对贺建奎不负责任行径的不满。Daley、Lovell-Badge和Steffann的措辞最为克制，例如 “令人深感不安……不负责任且不符合国际规范”。Charo教授则直接在标题中用了“流氓”（rogues）一词，并在开篇介绍若用“流氓科学家”（rogue scientist）作为关键词检索，Google首页显示的全是贺建奎。
Rosenbaum更是丝毫没有掩饰她与众多科学家的愤怒与不屑。她在文中提到，曾有观察者质疑这两名基因编辑婴儿是否真的存在。宾夕法尼亚大学的心脏病专家及遗传学家Kiran Musunuru仔细研究了贺建奎提供给美联社的数据后，得出的结论是，这些数据是真实的，因为“它们实在太烂了”。Musunuru接着解释说：“如果他是编的，会把有这么明显问题的数据包括进去简直是荒谬至极。”另一名药用化学家Derek Lowe在他的博客里写道：“（其实）所有人都在围观（基因编辑）这个新武器。但在还没有一个人搞清楚这玩意儿到底应该冲哪儿瞄准时，贺建奎这厮就径直走上前开始扣扳机了。”
暂停或禁止生殖细胞系编辑并非解决之道
贺建奎事件后，不少科学家，包括CRISPR先驱者张锋，都开始呼吁暂停生殖细胞系编辑试验。另有不少人甚至要求实行全面禁令。Charo在文中提到，第二届峰会组委会的声明因为没有倡导“暂停”还被斥为“装聋作哑”和“力度不够”。
然而，三篇文章的作者都不约而同地认为，暂停或全面禁止生殖细胞系编辑是无法解决问题的。
Charo开门见山，直言不讳：呼吁暂停生殖细胞系编辑试验可能会感觉很爽，但对阻止流氓几乎没有半点用处。Rosenbaum也补充说明，即使已有合理的规定，也会存在不遵守的情况。贺建奎事件就是最好的例子。他的研究在中国是违法的，但并未阻止基因编辑婴儿的诞生。Daley、Lovell-Badge和Steffann则委婉但坚定地表示，中止旨在使人类利益最大化的更为负责任的研究与讨论是不明智的。
更何况，如Rosenbaum文中引用科学记者Carl Zimmer的说法，“基因修饰人”已经存在于我们当中了。Zimmer指的是线粒体替代疗法：对于患有严重线粒体疾病的女性，可将健康女性的线粒体DNA与患病女性的染色体结合起来，从而避免后代继承这种严重疾病。这种疗法在英国已被批准，但在美国是被禁止的。Zimmer获悉有一名美国生殖医师在墨西哥为一名约旦妇女实施了这种疗法。这名妇女随后拒绝让科学家随访以此方式生下的孩子。正如约翰·霍普金斯大学生物伦理学院院长Jeffrey Kahn所强调的那样：“禁令往往会导致更糟的结果。它们驱使人们去往规则更少或根本没有规则的地方。”
Rosenbaum提到，基因编辑过程的伦理只能在潜在临床应用的背景下考虑。许多伦理学家提出了一个包括三种情形的框架：增强、医疗受益和未满足的医疗需求。
增强指的是培育人人渴望的特性，比如更高、更聪明、更强壮。Daley、Lovell-Badge和Steffann认为这一类型最受公众关注，从而产生诸多关于优生学和社会公平性的棘手问题。比如，若有一天准许此类型基因编辑实施，是否会导致这种技术仅面向少数特权阶层人士，从而进一步加剧社会不平等？需要说明的是，这一类型的基因编辑目前被视为最不符合伦理，美国国家科学院也建议不予实施。
医疗受益是指通过基因编辑降低某些疾病的发生风险。这种情形目前也很难满足伦理学要求，主因是无法预测风险及获益平衡。治疗如阿尔茨海默病、乳腺癌或心脏病的想法固然良好，但由于未知风险、受益不足而难以满足进行生殖细胞系基因编辑的要求。
未满足的医疗需求，就是在极罕见的情况下，能够获得一个健康孩子的唯一手段是生殖细胞系基因编辑。比如，父母双方均携带纯合隐性疾病等位基因（如镰刀状细胞贫血症），或父母其中一方携带纯和显性疾病等位基因（如亨廷顿病），这样的情况下，生殖细胞系基因编辑就成了唯一手段。这种情况虽然极为罕见，但正如Daley、Lovell-Badge和Steffann在文中提到的那样，疾病的稀罕程度从未阻止过受影响的家庭求医问药。事实上，推动积极发展病毒基因疗法的超级孤儿疾病就远比许多单基因疾病罕见，而这些单基因疾病都是可能被人类胚胎基因编辑治好的。
现实生活远比理论设想复杂
一些批评者使用了第一届峰会组委会的用词，“广泛的社会共识”，要求无限期“暂停”生殖细胞系基因编辑，直至这样的“共识”达成，但又没有说明这样的“共识”到底应该是什么样。Charo指出，事实上全球性的共识根本就不可能存在。该如何定义“大多数”？是通过民意调查，还是全民投票？正因如此，第二届峰会的声明特意说明了公众共识应在各个国家内合理考虑。即使在基因编辑已经达到安全有效的标准后，各国公民可以运用该国政治体系表达自己的观点，决定是否需要禁止生殖细胞系基因编辑。
Rosenbaum则从其他角度质疑所谓“共识”是否真能达成。比方说，没有父母希望自己的孩子有残疾。但与此同时，很多身有残疾的人士认为自己的生活质量与没有残疾的人一样高。对有些人而言，残疾本身就是自我身份构成的一部分。即使科学家们攻克了基因编辑上的所有技术难题，可以确保编辑特定基因不会造成持续性、灾难性和不可治疗性的危害，那么运用人类生殖细胞系基因编辑来防止遗传疾病、避免残疾是否就真的有百利而无一害呢？未来人类的多样化是否会被刻意削减，对异类的歧视是否会以科学的名义来合理化？
她讲述了Ethan Weiss一家的故事。Weiss是加州大学旧金山分校的一名心脏病专家及科学家，他12岁的女儿Ruthie出生时即患有白化病，这种单基因疾病导致她基本失明。但Ruthie是滑雪高手，擅长打篮球，走到哪里都能鼓舞他人。Ruthie自己提过她并不希望自己的疾病被“编辑”掉。但Weiss告诉Rosenbaum，若是他与妻子当年使用了植入前遗传学诊断，他们肯定会选择一个没有该基因突变的胚胎。“这正是让我害怕之处。”Weiss说道，不仅他们的家庭会永远无法体验Ruthie魔法般的影响力，作为整个社会而言，也会将差异更为边缘化。
当前社会还要注意对公众广泛的科普教育。Rosenbaum在文中介绍了斯坦福大学伦理学家Kelly Ormond的观点。Ormond认为，应该通过科普，让公众知道什么目标可以由科技实现、什么目标无法实现。在大多数人对于基因编辑的理解来自反乌托邦电影的社会里，这样的教育对达成相对共识尤为重要。
如何达成共识及合理监管
Charo认为，仅仅是依靠从上而下的监管是不够的，这不仅有其局限性，也无法完全控制“流氓们的行为”。我们需要一个综合性的监管“生态系统”，才能达成目标。
结合美国目前的科研实践、监管机构、医保体系及诉讼制度，她提出了以下方案。
（1）在最初的体外试验阶段，可通过监管知识产权、材料来源、实验室管理及资金优先性或限制条款来管理研究。
（2）政府监管机构，如FDA，拥有最为显而易见的机会来调整研究方向与应用。通过其对临床前试验的要求，监管机构可设定最为严格的标准来确保安全性、多代稳定性及编辑有效性。只有满足这些标准后，方能准许某应用进入临床试验。上市批准可要求继续进行上市后的评估。在日本和欧洲的体系内，有条件的批准可促使上市后的研究继续完成。若是无法提供上市后的研究数据，或是上市后的数据不支持开始批准时的风险收益标准，上市批准将会取消。
（3）成立国际性的审核组织，为各国政府监管机构提供技术建议。
（4）在以上所有阶段内，学术期刊与同行评审将提供关键审查功能，及时发现不成熟的、有误导性或不符合伦理要求的研究。
另外，医疗保险公司，消费者欺诈及责任保险公司，以及执业许可及纪律委员会，都可协助限制未经审查的不成熟、不安全的基因编辑应用，并对违反医疗标准的执业人员进行处罚。
这样一个生态系统可以确保技术及伦理审核由多个权限部门进行。即使某个实体没能发现并阻止有问题的研究，另一个实体也能提供后备，使得流氓研究难以继续。
结语
贺建奎事件或许是第一起，但这样的流氓研究绝不会是最后一起。“从长远来看，最能保护我们免于不适当基因组编辑的，可能是我们根本无法影响如智力这样的特性。这样的特性来自多个基因和环境之间复杂的相互作用。我们对这种复杂性的无知可能使我们最终免于人类狂妄自大的危险。”Daley、Lovell-Badge和Steffann这三位科学家如是说。
参考文献
1. Rosenbaum L. The future of gene editing — toward scientific and social consensus. N Engl J Med 2019;380:971-5.
2. Charo RA. Rogues and regulation of germline editing. N Engl J Med 2019;380:976-80.
3. Daley GQ, Lovell‑Badge R, Steffann J. After the storm — a responsible path for genome editing. N Engl J Med 2019;380:897-9.
源于《NEJM医学前沿》